神経細胞がグリア細胞由来神経栄養因子の分泌によりクローディン-5とVE-カドヘリンの発現を上昇させ、血液脳関門機能を強化する

Core Concepts

神経細胞とグリア細胞は、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)の分泌を通じて、血管内皮細胞のクローディン-5とVE-カドヘリンの発現を上昇させ、血液脳関門の機能を強化する。

Abstract

本研究では、ヒト脳内皮細胞(hCMEC/D3)、ヒト星状膠細胞(U251)、ヒト神経芽細胞腫(SH-SY5Y)の三種類の細胞を用いた三次共培養モデルを確立し、その特性を評価した。 三次共培養モデルでは、hCMEC/D3細胞におけるクローディン-5とVE-カドヘリンの発現が著しく上昇し、経内皮電気抵抗の増加と透過性の低下が観察された。この効果は、SH-SY5Y細胞やU251細胞の培養上清にも認められた。 さらに解析の結果、SH-SY5Y細胞やU251細胞がGDNFを高発現しており、GDNF がPI3K/AKTおよびMAPK/ERKシグナル経路を活性化することで、クローディン-5とVE-カドヘリンの発現を上昇させていることが明らかになった。 in vivoでも、脳特異的なGdnf遺伝子ノックダウンマウスでは、クローディン-5とVE-カドヘリンの発現低下に伴い、血液脳関門の透過性が亢進していた。 以上の結果から、神経細胞とグリア細胞は、GDNF分泌を介して血管内皮細胞の機能を調節し、血液脳関門の恒常性維持に寄与することが示された。また、本三次共培養モデルは、薬物の血液脳関門透過性を予測するのに有用であることが明らかになった。

Stats

SH-SY5Y細胞とU251細胞の共培養上清中のGDNF濃度は、hCMEC/D3細胞の培養上清やU251細胞の培養上清に比べて有意に高かった。 GDNF処理によりhCMEC/D3細胞のクローディン-5とVE-カドヘリンの発現が濃度依存的に上昇した。 脳特異的なGdnf遺伝子ノックダウンマウスでは、クローディン-5とVE-カドヘリンの発現が低下し、蛍光物質の脳内移行が亢進していた。

Quotes

"神経細胞とグリア細胞は、GDNF分泌を介して血管内皮細胞の機能を調節し、血液脳関門の恒常性維持に寄与する。" "本三次共培養モデルは、薬物の血液脳関門透過性を予測するのに有用である。"

Key Insights Distilled From

Neurons enhance blood-brain barrier function via upregulating claudin-5 and VE-cadherin expression due to GDNF secretion

by Yang,L., Lin... at www.biorxiv.org 02-09-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.07.579396v1

Deeper Inquiries

神経細胞とグリア細胞以外の細胞成分(例えば、ペリサイトや微小グリア細胞)が血液脳関門の維持にどのように関与しているか?

神経細胞とグリア細胞以外の細胞成分、特にペリサイトや微小グリア細胞は、血液脳関門（BBB）の維持に重要な役割を果たしています。これらの細胞成分は、神経血管ユニット（NVU）の一部として、血管内皮細胞や周皮細胞と協力して、BBBの形成と機能を調節します。ペリサイトは、血管内皮細胞の周囲に位置し、血管の収縮や拡張、血管透過性の制御などを通じてBBBの維持に寄与します。一方、微小グリア細胞は、神経細胞との相互作用を通じて、神経伝達物質の代謝や神経保護機能を担い、BBBの機能をサポートします。これらの細胞成分は、神経細胞やグリア細胞との連携を通じて、BBBの完全性を維持し、中枢神経系を保護する役割を果たしています。

神経栄養因子(NGF、BDNF、NT-3など)は血液脳関門の機能にどのような影響を及ぼすか?

神経栄養因子（NGF、BDNF、NT-3など）は、血液脳関門（BBB）の機能に重要な影響を与えることが知られています。これらの神経栄養因子は、神経細胞の成長、生存、および機能の維持に不可欠であり、BBBの形成や維持にも関与しています。例えば、BDNFは神経細胞の成熟やシナプス形成に重要な役割を果たし、BBBの透過性を調節することが報告されています。また、NGFは神経細胞の生存と機能をサポートし、BBBのバリア機能を強化することが示されています。NT-3も神経細胞の成長やシナプス形成に関与し、BBBの機能にプラスの影響を与える可能性があります。総じて、これらの神経栄養因子は、BBBの維持や神経保護に重要な役割を果たしています。

神経細胞とグリア細胞の相互作用が、血液脳関門の発達や加齢に伴う変化にどのように関与しているか?

神経細胞とグリア細胞の相互作用は、血液脳関門（BBB）の発達や加齢に伴う変化に重要な影響を与えます。神経細胞とグリア細胞は、神経血管ユニット（NVU）を形成し、BBBの機能を維持するために協力して働きます。神経細胞は、神経伝達物質の放出やシナプス形成を通じて、血管内皮細胞や周皮細胞の機能を調節し、BBBのバリア機能を強化します。一方、グリア細胞は、神経細胞との相互作用を通じて、神経栄養因子の分泌や炎症反応の調節を行い、BBBの維持に寄与します。加齢に伴う変化では、神経細胞とグリア細胞の相互作用が低下し、BBBの機能が低下する可能性があります。このような相互作用の変化は、神経保護や神経疾患のリスクに影響を与える可能性があります。神経細胞とグリア細胞の適切な相互作用は、BBBの健全性を維持し、中枢神経系の正常な機能を支える重要な要素となります。