慢性ストレスが miR-335-3p/Fos シグナリングを介してオステオクラストの骨代謝を乱す

Core Concepts

慢性ストレスによりNAC由来のmiR-335-3pが減少し、Fosの発現が増加することで、NFATC1シグナル経路が活性化され、オステオクラストの分化と機能が亢進し、最終的に骨粗鬆症を引き起こす。

Abstract

本研究は、慢性ストレスが引き起こす骨粗鬆症の発症機序を明らかにしたものである。
まず、慢性ストレスモデルマウス(CUMS)を作製し、行動学的解析と骨形態学的解析を行った。その結果、CUMSマウスでは不安やうつ様行動が観察され、大腿骨の海綿骨と皮質骨の減少が認められた。さらに、骨形成能は軽度上昇していたものの、オステオクラストの活性が著しく亢進していることが明らかとなった。
次に、CUMSマウスの大腿骨からmiRNAシーケンシングを行ったところ、miR-335-3pの発現が有意に低下していることが判明した。miR-335-3pは脳内、特に核心部(NAC)で高発現しており、ストレスにより発現が低下した。さらに、血清中およびマウス大腿骨においてもmiR-335-3pの発現が低下していた。
in vitroの実験では、miR-335-3pがオステオクラストの分化と機能を抑制することが示された。その機序として、miR-335-3pがFosを直接標的とし、Fos-NFATC1シグナル経路の活性化を抑制することが明らかとなった。
以上の結果から、慢性ストレスによりNAC由来のmiR-335-3pが減少し、Fosの発現が増加することで、NFATC1シグナル経路が活性化され、オステオクラストの分化と機能が亢進し、最終的に骨粗鬆症を引き起こすことが示された。本研究は、慢性ストレスによる骨粗鬆症の新たな発症機序を明らかにし、miR-335-3pが治療標的となる可能性を示唆している。

Stats

CUMSマウスの大腿骨では、Acp5、Mmp9、Nfatc1、Acp5の発現が有意に上昇していた。
CUMSマウスの大腿骨では、TRAP陽性オステオクラストの数と面積が有意に増加していた。
miR-335-3pの過剰発現はRANKL誘導性のオステオクラスト分化を抑制し、miR-335-3p阻害はその分化を促進した。
miR-335-3pはFosの3'UTRを直接標的とし、Fosの発現を抑制した。

Quotes

慢性ストレスによりNAC由来のmiR-335-3pが減少し、Fosの発現が増加することで、NFATC1シグナル経路が活性化され、オステオクラストの分化と機能が亢進し、最終的に骨粗鬆症を引き起こす。
miR-335-3pはFosを直接標的とし、Fos-NFATC1シグナル経路の活性化を抑制することで、オステオクラストの分化と機能を制御する。

Key Insights Distilled From

Psychological stress disturbs bone metabolism via miR-335-3p/Fos signaling in osteoclast

by Zhang,J., Li... at www.biorxiv.org 02-23-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.20.581167v1

Deeper Inquiries

慢性ストレスによるmiR-335-3pの発現低下以外に、骨代謝に影響を及ぼす脳由来のmiRNAはないだろうか。

慢性ストレスによる骨代謝への影響を考える際、miR-335-3p以外の脳由来のmiRNAも重要な役割を果たす可能性があります。例えば、miR-483-5pやmiR-384-5pなど、脳由来のmiRNAが骨代謝に影響を与えることが報告されています。これらのmiRNAは、脳から分泌されて血液を介して骨組織に影響を及ぼす可能性があります。さらに、慢性ストレス下でこれらのmiRNAの発現が変化することで、骨代謝に対する影響が増幅される可能性があります。そのため、miR-335-3p以外の脳由来のmiRNAも骨代謝における重要な要素として考慮すべきです。

慢性ストレスによるmiR-335-3pの発現低下以外に、慢性ストレスが骨代謝に及ぼす影響はどのようなメカニズムが考えられるか。

慢性ストレスが骨代謝に及ぼす影響は、複数のメカニズムによって引き起こされる可能性があります。まず、慢性ストレスが神経伝達物質やホルモンの分泌を変化させることで、交感神経や内分泌系を介して骨細胞の活性が変化し、骨吸収や骨形成が調節される可能性があります。さらに、miR-335-3pの発現低下によって、Fosの活性化が促進され、NFATC1シグナル伝達経路が活性化されることで、骨吸収が増加し、骨量の減少が引き起こされる可能性があります。また、慢性ストレスによる炎症反応や酸化ストレスの増加も骨代謝に影響を与える要因として考えられます。これらのメカニズムが組み合わさることで、慢性ストレスが骨代謝に及ぼす総合的な影響が生じると考えられます。

miR-335-3pを標的とした治療法を開発する上で、どのような課題が考えられるか。

miR-335-3pを標的とした治療法を開発する際には、いくつかの課題が考えられます。まず、miRNAベースの治療法は、効果的な送達システムや安全性の確保が重要です。miRNAは細胞内で複数の標的遺伝子に影響を与えるため、特異性や副作用のリスクを慎重に評価する必要があります。また、miR-335-3pの標的であるFosやNFATC1などのタンパク質の機能や相互作用を詳しく理解することも重要です。治療効果を最大化し、副作用を最小限に抑えるためには、miR-335-3pとその標的遺伝子間の複雑な相互作用を解明する必要があります。さらに、miRNAの安定性や効率的な送達方法の開発も課題となります。適切な送達システムを確立し、miR-335-3pを効果的に標的とした治療法を開発するためには、これらの課題に対処する必要があります。