腸管神経系発生における遺伝子系統特異的なエンドセリンとGDNF シグナリングの交差

Core Concepts

腸管神経系の発生には、エンドセリンEdn3とその受容体Ednrb、およびグリア由来神経栄養因子(GDNF)とその受容体Retの2つの主要なリガンド-受容体シグナル経路が必要である。これらの経路は、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統の2つの異なる腸管神経系前駆細胞集団の移動と分化に対して、線形特異的に機能する。

Abstract

本研究では、マウスのPax2Cre系統とWnt1Cre系統を用いて、腸管神経系の発生における2つの前駆細胞集団の寄与を明らかにした。

Pax2Cre系統は主に機械受容性ニューロン、Wnt1Cre系統は主に抑制性運動ニューロンを生み出す。
Edn3-Ednrbシグナル伝達は両系統の前駆細胞の移動に必要であるが、GDNF-Retシグナルは異なる様式で作用する。
Pax2Cre系統前駆細胞ではEdn3-Ednrbシグナルが GDNF-Retシグナルの応答性を制御するのに対し、Wnt1Cre系統前駆細胞ではEdn3-Ednrbシグナルが直接的な移動の促進に関与する。
両系統の前駆細胞は互いに補完的な役割を果たし、腸管神経系の発生に寄与する。

Stats

3週齢のPax2Cre/Ednrb変異体マウスの体重は、対照群と比べて有意に低下していた。
3週齢のPax2Cre/Ednrb変異体マウスでは、24時間の糞便排出量が検出されなかった。
E12.5のPax2Cre/Ednrb変異体およびWnt1Cre/Ednrb変異体では、盲腸より尾側への前駆細胞の移動が障害されていた。
P9のPax2Cre/Ednrb変異体の遠位結腸では、CGRP陽性の機械受容性ニューロンの軸索投射が著しく減少していた。
P9のWnt1Cre/Ednrb変異体の遠位結腸では、NOS陽性の抑制性運動ニューロンの軸索投射が完全に消失していた。

Quotes

「腸管神経系は、ほぼ全体が移動性の神経堤細胞から専らなる」
「Hirschsprung病は、EDN3-EDNRB経路とRET-GDNF経路の2つの細胞外リガンド/受容体シグナル伝達分子の遺伝子変異に関連している」
「Pax2Cre系統とWnt1Cre系統は、内耳の発生においても明確に区別される系統であり、その特異性は腸管神経系の発生においても維持されている」

Key Insights Distilled From

Lineage-specific intersection of endothelin and GDNF signaling in enteric nervous system development

by Poltavski,D.... at www.biorxiv.org 02-14-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.13.580135v1

Deeper Inquiries

腸管神経系の発生における、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統以外の細胞系譜の寄与はどのようなものか。

この研究では、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統以外の細胞系譜も腸管神経系の発生に寄与していることが示されています。具体的には、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統以外の細胞系譜は、腸管神経系の前駆細胞の移動と終末的な運命において異なる役割を果たしています。Pax2Cre系統は、コロンのミエンテリック神経節におけるメカノ受容性ニューロン（CGRP陽性）の形成に特に関与しており、一方でWnt1Cre系統は、ニトリックオキシド合成酵素（NOS陽性）を発現する抑制性運動ニューロンの形成に寄与しています。したがって、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統以外の細胞系譜は、腸管神経系の多様なニューロンサブタイプの形成において重要な役割を果たしています。

腸管神経系の発生における、Pax2Cre系統とWnt1Cre系統の前駆細胞集団の分化運命の違いを生み出す分子メカニズムは何か。

Pax2Cre系統とWnt1Cre系統の前駆細胞集団の分化運命の違いは、主にRetの発現パターンに関連しています。研究結果によると、Pax2Cre系統の前駆細胞集団はRetの発現を増加させ、CGRP陽性のメカノ受容性ニューロンの形成に寄与しています。一方、Wnt1Cre系統の前駆細胞集団はRetの発現が限られており、NOS陽性の運動ニューロンの形成に関与しています。このように、Retの発現パターンがPax2Cre系統とWnt1Cre系統の前駆細胞集団の分化運命の違いを生み出す分子メカニズムとして重要な役割を果たしています。

腸管神経系の発生における、Edn3-Ednrb経路とGDNF-Ret経路の相互作用がどのように生理学的機能の発現に関与しているのか。

Edn3-Ednrb経路とGDNF-Ret経路の相互作用は、腸管神経系の発生において重要な生理学的機能の発現に関与しています。具体的には、Edn3-Ednrb経路は前駆細胞の移動とGDNF-Ret経路の応答性をサポートする役割を果たしています。Pax2Cre系統とWnt1Cre系統の前駆細胞集団は、GDNF-Ret経路を介して移動し、腸管への定着を行います。Edn3-Ednrb経路は、この移動と定着において重要な役割を果たし、GDNF-Ret経路の機能をサポートしています。したがって、Edn3-Ednrb経路とGDNF-Ret経路の相互作用は、腸管神経系の正常な発生と機能に不可欠であり、Hirschsprung病などの疾患の理解にも重要な示唆を与えています。