マウスのミューラー膠質細胞からニューロン再プログラミングを促進する化合物の単一細胞シーケンシングスクリーニング

Core Concepts

単一細胞シーケンシングを用いた化合物スクリーニングにより、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生を促進する化合物を同定した。

Abstract

本研究では、ミューラー膠質細胞(MG)からのニューロン再生を促進する化合物を同定するために、単一細胞シーケンシング(sci-Plex)を用いた化合物スクリーニングを行った。
まず、Ascl1 遺伝子の発現によるMGのニューロン再プログラミングの時間的変化を解析した。Ascl1発現の持続時間が長いほど、MG由来のニューロン様細胞が増加することが分かった。また、Ascl1発現を停止してもニューロン様細胞の一部は維持されることが明らかになった。この過程で、Myt1などの転写因子がニューロン分化に重要な役割を果たすことが示唆された。
次に、92種類の化合物ライブラリーをスクリーニングした結果、ニューロン再生を促進する6つの化合物を同定した。その中でも特に、メトホルミンとDBZが in vivo でも有効であることが確認された。メトホルミンは細胞回収数を増加させ、DBZはNotchシグナル阻害によりニューロン分化を促進した。
以上の結果から、単一細胞シーケンシングを用いた化合物スクリーニングは、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生を促進する新規の治療薬の発見に有効であることが示された。

Stats

ニューロン様細胞の割合はメトホルミン処理で75%まで増加した。
DBZ処理により、ニューロン様細胞の割合が有意に増加した(p=0.0009)。

Quotes

「単一細胞シーケンシングを用いた化合物スクリーニングは、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生を促進する新規の治療薬の発見に有効である」

Key Insights Distilled From

A multiplexed, single-cell sequencing screen identifies compounds that increase neurogenic reprogramming of murine Muller glia

by Tresenrider,... at www.biorxiv.org 09-27-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.26.559569v2

Deeper Inquiries

ミューラー膠質細胞からのニューロン再生を促進する他の経路はないか?

ミューラー膠質細胞からのニューロン再生を促進するための他の経路として、細胞外シグナル伝達経路やエピジェネティクスの調節などが考えられます。例えば、細胞外シグナル伝達経路としては、ノッチ、BMP/TGF-beta、LCK/SRCなどの経路が挙げられます。これらの経路に作用する化合物や因子を用いて、ミューラー膠質細胞の再プログラミングをさらに促進する可能性があります。また、エピジェネティクスの調節によっても、細胞の運命決定や再プログラミングが制御されることが知られており、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生においてもエピジェネティクスの調節が重要な役割を果たす可能性があります。

メトホルミンやDBZの作用機序をさらに詳しく解明する必要がある。

メトホルミンやDBZの作用機序を詳しく解明することは重要です。例えば、メトホルミンは通常AMPKを介して作用すると考えられていますが、これがミューラー膠質細胞からのニューロン再生にどのように影響を与えるのか、その分子機構を詳細に解明する必要があります。同様に、DBZはノッチシグナル伝達を阻害することでニューロン形成を促進すると考えられますが、その具体的な作用機序やミューラー膠質細胞内での影響についてさらなる研究が必要です。これにより、これらの化合物がどのようにしてニューロン再生を促進するのか、そのメカニズムを理解し、将来的な治療法の開発につなげることができます。

ミューラー膠質細胞の再プログラミングと網膜の機能回復の関係はどのようなものか?

ミューラー膠質細胞の再プログラミングによるニューロン再生は、網膜の機能回復に重要な役割を果たす可能性があります。網膜の神経細胞の再生や修復は、視覚機能の回復に直結するため、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生は視覚障害や網膜疾患の治療に革新的なアプローチを提供することが期待されます。再プログラミングによって生成されたニューロンが機能的な神経回路を形成し、視覚情報の伝達を補完することで、網膜の機能回復が実現する可能性があります。さらに、再プログラミングに成功することで、網膜の神経細胞の損傷や死滅を補うことができ、視覚機能の改善や網膜の健康状態の維持に貢献することが期待されます。これにより、ミューラー膠質細胞からのニューロン再生は網膜の機能回復に有益なアプローチとなる可能性があります。