ER内のタンパク質凝集体は細胞分裂時に除去される

Core Concepts

細胞分裂時、細胞は核内に形成されたタンパク質凝集体を効率的に除去する。この除去プロセスはCdk1の不活性化と関連しており、プロテアソームの活性化を必要とするが、APC/Cには依存しない。

Abstract

本研究では、ER内のタンパク質凝集体の動態を調べるために、ER標的型の蛍光レポータータンパク質(ER-FlucDM-eGFP)を用いた。この蛋白質は細胞内でミスフォールドし、核内に凝集体を形成する。
細胞分裂時、これらの核内凝集体は核膜崩壊に伴って細胞質に放出され、その後、細胞分裂の進行とともに徐々に除去される。この凝集体の除去にはHsp70ファミリーシャペロンのBiPが重要な役割を果たし、プロテアソームの活性化も必要とされる。一方、APC/Cは関与しない。
凝集体の除去は細胞分裂の終盤、特に娘細胞の形成時に集中して起こる。この過程にはCdk1の不活性化が必要であり、細胞分裂の完了に合わせて凝集体が効率的に除去されることで、新生細胞の健全な蛋白質恒常性が維持される。

Stats

ER-FlucDM-eGFPを発現する細胞では、ルシフェラーゼ活性が大幅に低下している。
細胞分裂中期(prometaphase、metaphase)の細胞では、ER-FlucDM-eGFP凝集体の数と面積に変化はない。
細胞分裂後期(telophase、early G1)の細胞では、ER-FlucDM-eGFP凝集体の数と面積が有意に減少している。
Thapsigargin処理により、細胞分裂後期の細胞でER-FlucDM-eGFP凝集体の除去が阻害される。
VER-155008(Hsp70阻害剤)やYUM70(BiP阻害剤)の処理により、細胞分裂後期の細胞でER-FlucDM-eGFP凝集体の除去が阻害される。
MG132(プロテアソーム阻害剤)処理により、細胞分裂中期の細胞でER-FlucDM-eGFP凝集体の蓄積が観察される。一方、RO-3306(Cdk1阻害剤)の処理により、MG132存在下でも凝集体の除去が促進される。

Quotes

"細胞分裂時、ER内のタンパク質凝集体は核膜崩壊に伴って細胞質に放出され、その後、細胞分裂の進行とともに徐々に除去される。"
"この凝集体の除去にはHsp70ファミリーシャペロンのBiPが重要な役割を果たし、プロテアソームの活性化も必要とされる。"
"凝集体の除去は細胞分裂の終盤、特に娘細胞の形成時に集中して起こり、この過程にはCdk1の不活性化が必要である。"

Key Insights Distilled From

Clearance of protein aggregates during cell division

by Du,S., Wang,... at www.biorxiv.org 02-10-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.10.579754v2

Deeper Inquiries

細胞分裂時の凝集体除去メカニズムにおいて、核膜崩壊後の凝集体の細胞質への移行過程はどのように制御されているのか

核膜崩壊後の凝集体の細胞質への移行過程は、細胞分裂時の特定の制御機構によって調節されています。細胞が有糸分裂に進むと、核膜が崩壊し、核内の凝集体は細胞質に放出されます。この過程は、有糸分裂の進行とともに凝集体が減少することを示唆しています。この凝集体の細胞質への移行は、細胞分裂時の特定のタンパク質や分子の活性化や不活性化によって調節されています。特に、Cdk1の不活性化が凝集体の除去に関与しており、有糸分裂からの脱出時に凝集体がクリアランスされるメカニズムと関連しています。

ER内のタンパク質凝集体が核内に局在する理由は何か

ER内のタンパク質凝集体が核内に局在する理由は、細胞分裂時の凝集体除去メカニズムにおいて重要な役割を果たしています。核内に局在することで、凝集体が特定の領域に収容され、他の細胞内プロセスから隔離されることが可能となります。この局在化は、凝集体が分裂中の細胞において有害な影響を受けることを防ぎ、遺伝子物質の信頼性の継承を確保するための追加的な細胞防御戦略を提供します。また、核内の凝集体はER膜によって囲まれており、この構造は凝集体の除去プロセスにおいて重要な役割を果たしています。

また、この局在化がどのように細胞分裂時の凝集体除去に関与しているのか

細胞分裂時の凝集体除去と、細胞老化や神経変性疾患における蛋白質凝集体の蓄積との関係は、重要な示唆を提供します。細胞分裂時の凝集体除去メカニズムは、細胞が蛋白質の凝集体を効果的にクリアランスするための機構を示しており、これが細胞のプロテオスタシスを維持し、遺伝子物質の信頼性を確保する役割を果たしています。一方、細胞老化や神経変性疾患では、蛋白質凝集体の蓄積がプロテオスタシスの崩壊や細胞機能の障害を引き起こすことが知られています。細胞分裂時の凝集体除去メカニズムが、これらの疾患の発症や進行にどのように関与するかは、今後の研究でさらに詳細に解明される必要があります。