化学療法後の筋肉の再生を阻害する老化細胞由来の脂質SASP 15d-PGJ2

Core Concepts

老化細胞が放出する脂質SASP因子15d-PGJ2が、HRasタンパク質の修飾を介して筋肉分化を阻害する。

Abstract

本研究では、化学療法薬ドキソルビシンによって誘導される老化細胞が、プロスタグランジンD2の最終代謝産物である15d-PGJ2を合成・放出し、それが筋芽細胞のHRasタンパク質を修飾・活性化することで筋肉分化を阻害することを明らかにした。
具体的には以下の通り:

ドキソルビシン投与によりマウス骨格筋および培養C2C12筋芽細胞で細胞老化が誘導された。
老化C2C12細胞は15d-PGJ2を大量に合成・放出した。
15d-PGJ2は筋芽細胞のHRasタンパク質のシステイン184を修飾し、HRasを活性化した。
HRasのシステイン184変異体では15d-PGJ2による筋分化阻害が部分的に回復した。
15d-PGJ2はHRasの細胞内局在を変化させ、MAPK経路を活性化したが、Akt経路は活性化しなかった。
以上より、老化細胞が放出する15d-PGJ2がHRasを修飾・活性化することで筋分化を阻害し、化学療法後の筋肉再生を抑制することが示された。

Stats

ドキソルビシン投与によりマウス骨格筋で p21 と γH2A.X の発現が増加した。
ドキソルビシン処理によりC2C12細胞で p21、IL6、TGFβ の mRNA 発現が増加した。
老化C2C12細胞では15d-PGJ2の濃度が正常細胞の約100倍に上昇した。
15d-PGJ2処理によりC2C12細胞の増殖が抑制された。
15d-PGJ2処理によりC2C12細胞およびヒト初代筋芽細胞の分化マーカー発現が低下した。

Quotes

「老化細胞が放出する15d-PGJ2がHRasを修飾・活性化することで筋分化を阻害し、化学療法後の筋肉再生を抑制する」

Key Insights Distilled From

Senescent cells inhibit muscle differentiation via the SASP-lipid 15d-PGJ2 mediated modification and control of HRas

by Pundlik,S. S... at www.biorxiv.org 12-24-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.23.573200v2

Deeper Inquiries

化学療法以外の状況でも老化細胞由来の15d-PGJ2が筋肉の恒常性に影響を及ぼすか?

この研究から、老化細胞が15d-PGJ2を合成および放出し、隣接する筋肉細胞に取り込まれることが示されています。15d-PGJ2はHRasを共有結合修飾し、筋肉細胞の分化を阻害することが明らかになりました。したがって、化学療法以外の状況でも、老化細胞由来の15d-PGJ2は筋肉の恒常性に影響を及ぼす可能性があります。

15d-PGJ2以外の老化細胞由来の因子が筋肉分化に及ぼす影響はどのようなものか?

老化細胞はSASPとして知られる多くの分泌因子を放出し、周囲の細胞に影響を与えます。これらの因子には、成長因子、サイトカイン、ケモカインなどが含まれます。老化細胞由来のこれらの因子は、筋肉分化を阻害する可能性があります。具体的には、IL6やTGFβなどの因子が筋肉の再生能力に影響を与えることが示唆されています。

老化細胞の蓄積を抑制することで、筋肉の再生能力を高められる可能性はあるか?

老化細胞の蓄積を抑制することで、筋肉の再生能力を高める可能性があります。この研究では、15d-PGJ2が筋肉の分化を阻害することが示されています。したがって、老化細胞由来の15d-PGJ2をターゲットにすることで、化学療法後の筋肉の恒常性を回復させることができるかもしれません。老化細胞由来の因子の制御は、筋肉の再生能力を向上させるための重要な戦略となり得ます。