肝細胞特異的な転写プログラムがRelAとSTAT3によって駆動され、マウスの実験的大腸炎を悪化させる - 胆汁合成の調節を通して

Core Concepts

肝臓のRelAとSTAT3シグナル経路が、一次胆汁酸の合成を促進し、腸管炎症を悪化させる。

Abstract

本研究では、肝臓特異的なRelAとSTAT3の欠損が、実験的大腸炎モデルにおける腸管炎症を軽減することを示した。

DSS誘導性大腸炎モデルでは、肝臓のRelAとSTAT3シグナルが活性化される。
RelAとSTAT3を肝細胞特異的に欠損したマウスでは、大腸炎の重症度が軽減される。これは、一次胆汁酸の蓄積が抑制されたことによる。
一次胆汁酸であるCDCAを補充すると、RelAとSTAT3欠損マウスの大腸炎抵抗性が回復する。
以上より、肝臓のRelA-STAT3経路が一次胆汁酸合成を促進し、腸管炎症を悪化させることが明らかになった。
この知見は、炎症性腸疾患の治療において、肝臓-腸管相互作用を標的とする新たな戦略の可能性を示唆している。

Stats

DSS投与により、野生型マウスの肝臓でコレステロール7α-ヒドロキシラーゼ(Cyp7a1)、ステロール27-ヒドロキシラーゼ(Cyp27a1)、オキシステロール7α-ヒドロキシラーゼ(Cyp7b1)、ステロール12α-ヒドロキシラーゼ(Cyp8b1)などの一次胆汁酸合成酵素遺伝子の発現が上昇した。
RelAとSTAT3欠損マウスでは、これらの一次胆汁酸合成酵素遺伝子の発現上昇が抑制された。
DSS投与により、野生型マウスの肝臓と腸管で、コール酸(CA)とケノデオキシコール酸(CDCA)の蓄積が観察された。一方、RelAとSTAT3欠損マウスではこれらの一次胆汁酸の蓄積が著しく低下していた。

Quotes

"RelAとSTAT3を肝細胞特異的に欠損したマウスでは、大腸炎の重症度が軽減される。"
"一次胆汁酸であるCDCAを補充すると、RelAとSTAT3欠損マウスの大腸炎抵抗性が回復する。"
"以上より、肝臓のRelA-STAT3経路が一次胆汁酸合成を促進し、腸管炎症を悪化させることが明らかになった。"

Key Insights Distilled From

A hepatocyte-specific transcriptional program driven by Rela and Stat3 exacerbates experimental colitis in mice by modulating bile synthesis

by Singh,J., Sa... at www.biorxiv.org 09-23-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.21.558851v2

Deeper Inquiries

肝臓のRelAとSTAT3以外に、一次胆汁酸合成を調節する肝臓の転写因子はないだろうか?

この研究では、RelAとSTAT3が腸管炎症を悪化させる肝臓特異的な転写プログラムを特定しました。しかし、一次胆汁酸合成を調節する他の肝臓由来の転写因子については言及されていません。一次胆汁酸合成に関与する他の転写因子としては、例えば、FXR（farnesoid X receptor）が挙げられます。FXRは、胆汁酸代謝を調節し、肝臓と腸管の相互作用に重要な役割を果たしています。FXRは、胆汁酸合成経路の鍵となるCYP酵素の発現を制御し、胆汁酸のホメオスタシスを維持します。したがって、FXRなどの他の転写因子も一次胆汁酸合成に関与している可能性があります。

肝臓由来の因子が、腸管炎症に影響を及ぼす可能性はないだろうか?

肝臓由来の因子が腸管炎症に影響を及ぼす可能性は非常に高いです。肝臓は、腸肝軸として知られる重要な相互作用を介して腸管炎症に影響を与えることがあります。肝臓は、胆汁酸や免疫応答を調節する因子などを分泌し、腸管の免疫応答や粘膜バリア機能に影響を与えます。この研究では、肝臓由来のRelAとSTAT3が腸管炎症を悪化させることが示されていますが、他の肝臓由来の因子も同様に腸管炎症に影響を与える可能性があります。例えば、肝臓から分泌される因子が腸管の炎症性サイトカインの産生を調節し、腸管の免疫応答を変化させることが考えられます。

炎症性腸疾患の治療において、肝臓-腸管相互作用を標的とする新たな治療法の開発にはどのようなアプローチが考えられるだろうか?

肝臓-腸管相互作用を標的とする新たな治療法の開発にはいくつかのアプローチが考えられます。まず、肝臓由来の因子による腸管炎症への影響を理解し、その機序を解明することが重要です。特定の転写因子やシグナル伝達経路を標的とすることで、肝臓からの炎症性因子の産生を抑制し、腸管の炎症を軽減する治療法が考えられます。また、胆汁酸代謝の調節や肝臓-腸管相互作用を改善する治療法も有効です。例えば、胆汁酸セクエストラントを使用して一次胆汁酸のレベルを一時的に低下させることで、腸管炎症を抑制することができます。さらに、腸管炎症に対する既存の治療法と組み合わせて、肝臓-腸管相互作用を標的とする新たな治療法を開発することが重要です。これにより、炎症性腸疾患の治療効果を向上させることが期待されます。