ヒト体細胞性RNAi欠損膜タンパク質1(hSIDT1)の構造は、その脂質結合ドメインの構造柔軟性を明らかにする

Core Concepts

ヒト体細胞性RNAi欠損膜タンパク質1(hSIDT1)は二量体を形成し、その構造は脂質結合ドメインの高い構造柔軟性を示す。

Abstract

本研究では、単粒子cryo-電子顕微鏡法を用いて、ヒト体細胞性RNAi欠損膜タンパク質1(hSIDT1)の全長構造を約3.4Åの分解能で決定した。

hSIDT1は二量体を形成し、各サブユニットには細胞外ドメイン(ECD)と膜貫通ドメイン(TMD)が存在する。ECDはダブルジェリーロール構造を取り、TMDは脂質結合ドメイン(LBD)と安定なTMDコアから成る。二量体界面は、ECDとTMDの両方で形成される。

LBDは構造的に柔軟で、他のChUPファミリータンパク質との比較から、LBDの動的な性質が明らかになった。一方、TMDコアは4つのレベルの相互作用により安定化されている。これには、TMD-ECD界面、ジスルフィド結合、金属イオン結合部位、そしてフェニルアラニンハイウェイが含まれる。

本研究の知見は、ChUPファミリーのタンパク質における構造柔軟性、特にLBDの動的な性質を理解する上で重要である。この柔軟性は、ChUPファミリーのタンパク質が脂質や小RNA分子の輸送に関与する機能を理解する上で重要な示唆を与える。

Stats

C. elegansのSID1タンパク質は細胞間の小RNA輸送に関与する。
ヒトではhSIDT1とhSIDT2がこの役割を担っている。
hSIDT1は細胞膜、エンドリソソーム、小胞体に局在し、siRNAの細胞内輸送を促進する。
hSIDT1は腫瘍細胞でgemcitabineに対する薬剤耐性を誘導する。
hSIDT1は胃粘膜細胞でpH依存的に外来性miRNAを取り込む。

Quotes

「hSIDT1は二量体を形成し、その構造は脂質結合ドメインの高い構造柔軟性を示す」
「LBDは構造的に柔軟で、他のChUPファミリータンパク質との比較から、LBDの動的な性質が明らかになった」
「本研究の知見は、ChUPファミリーのタンパク質における構造柔軟性、特にLBDの動的な性質を理解する上で重要である」

Key Insights Distilled From

Structure of the human systemic RNAi defective transmembrane protein 1 (hSIDT1) reveals the conformational flexibility of its lipid binding domain

by Navratna,V.,... at www.biorxiv.org 12-23-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.21.572875v2

Deeper Inquiries

ChUPファミリータンパク質の脂質結合ドメイン(LBD)の柔軟性は、どのようにRNA輸送機能に関与しているのか?

ChUPファミリーのタンパク質における脂質結合ドメイン（LBD）の柔軟性は、RNA輸送機能に重要な役割を果たしています。この柔軟性は、脂質やリン脂質などの分子との相互作用を可能にし、RNAの輸送や処理に影響を与える可能性があります。特に、LBD内のTMs 5-7はChUPファミリーのタンパク質において最も動的な領域であり、この領域の変動がRNA輸送機能に重要な役割を果たしていると考えられます。さらに、リン脂質などの脂質がLBDに結合することで、LBDとTMDコアの相互作用が変化し、RNAの輸送に必要なLBDの動きが可能になると推測されます。したがって、ChUPファミリータンパク質のRNA輸送機能は、脂質結合ドメインの柔軟性によって調節されていると言えます。

ChUPファミリータンパク質の金属イオン依存的なリパーゼ活性と、RNA結合・輸送機能の関係はどのように理解できるか?

ChUPファミリータンパク質の金属イオン依存的なリパーゼ活性は、RNA結合・輸送機能と密接に関連しています。これらのタンパク質は、TMDコア内に金属イオン結合サイトを持ち、このサイトには亜鉛イオンなどの金属イオンが結合します。この金属イオンは、タンパク質の安定性やリパーゼ活性に重要な役割を果たしており、RNA輸送機能にも影響を与えると考えられます。特に、金属イオンの存在がリパーゼ活性を調節し、それによってRNAの輸送や処理が促進されるとされています。したがって、ChUPファミリータンパク質の金属イオン依存的なリパーゼ活性は、RNA結合・輸送機能と密接に結びついており、タンパク質の機能を調節しています。

ChUPファミリータンパク質の四量体構造形成と、その生物学的意義はどのように解釈できるか?

ChUPファミリータンパク質の四量体構造形成は、その生物学的意義を理解する上で重要です。これらのタンパク質は、通常二量体として存在し、四量体構造を形成することが知られています。この四量体構造は、タンパク質の機能や相互作用に影響を与える可能性があります。特に、四量体形成は、タンパク質の安定性やRNA輸送機能に重要な役割を果たしていると考えられます。四量体構造は、タンパク質間の相互作用やRNA結合能力を調節し、細胞内での機能を効率的に実現するための重要なメカニズムとなっています。したがって、ChUPファミリータンパク質の四量体構造形成は、タンパク質の生物学的機能や相互作用を理解する上で重要な要素となっています。