不安定な膜タンパク質変異体における発散的な対立的エピスタシス

Core Concepts

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、変異の相互作用に大きな影響を及ぼす。

Abstract

本研究では、膜タンパク質であるゴナドトロピン放出ホルモン受容体(GnRHR)を対象に、膜統合(V276T)と三次構造(W107A)の安定性を選択的に低下させる2つの変異体を用いて、変異間のエピスタシスを解析した。

V276Tは膜統合の効率を低下させ、W107Aは三次構造を不安定化させる。
251の変異体について、これらの変異体の背景下での発現を解析した。
V276Tとの組み合わせでは、主に負のエピスタシスが観察された。一方、W107Aとの組み合わせでは、主に正のエピスタシスが観察された。
変異の構造的な位置(膜貫通領域vs. 可溶性ループ)によってもエピスタシスの傾向が異なった。
不安定な変異体では、変異の累積的な影響が飽和するため、正のエピスタシスが生じやすくなる。
膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、変異の相互作用を大きく変化させ、進化的な経路を特徴づける可能性がある。

Stats

V276Tは野生型に比べて発現が65%低下する。
W107Aは野生型に比べて発現が88%低下する。

Quotes

「膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、変異の相互作用を大きく変化させ、進化的な経路を特徴づける可能性がある。」
「不安定な変異体では、変異の累積的な影響が飽和するため、正のエピスタシスが生じやすくなる。」

Key Insights Distilled From

Divergent Folding-Mediated Epistasis Among Unstable Membrane Protein Variants

by Chamness,L. ... at www.biorxiv.org 08-27-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.25.554866v3

Deeper Inquiries

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、どのような生物学的プロセスに影響を及ぼすか?

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、細胞内での機能発現に影響を与えます。例えば、本文で述べられているように、GnRHRの折りたたみ効率の低下は、細胞膜での表現を妨げる可能性があります。膜タンパク質は、細胞膜において特定の機能を果たすために正しく折りたたまれなければなりません。そのため、折りたたみ効率の低下は、膜タンパク質の機能性や安定性に影響を及ぼし、細胞内での正常な生物学的プロセスに支障をきたす可能性があります。

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、どのような進化的な結果をもたらすか?

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、進化的な結果として遺伝子間の相互作用に影響を与える可能性があります。特定の変異が膜タンパク質の折りたたみに影響を与えると、他の変異との相互作用が変化し、遺伝子の進化的なパスウェイが変化する可能性があります。例えば、本文で述べられているように、V276TとW107Aのような変異が異なる相互作用を形成し、膜タンパク質の進化的な適応に影響を与えることが示唆されています。

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、他の生物学的システムにどのような示唆を与えるか?

膜タンパク質の折りたたみ効率の低下は、他の生物学的システムにおいても同様の相互作用や影響をもたらす可能性があります。例えば、他のタンパク質や生体分子の折りたたみや相互作用においても、同様の安定性や相互作用の変化が生じる可能性があります。また、膜タンパク質の折りたたみ効率の低下が、細胞内のプロテオスタシスネットワークや分子シャペロンとの相互作用に影響を与える可能性も考えられます。これらの示唆は、タンパク質の折りたたみや安定性が生物学的プロセス全般に与える影響を理解する上で重要な示唆を提供しています。