加齢に伴う蛋白質品質管理を維持する重要な酵素UBE2D/effについて

Core Concepts

ユビキチン結合酵素UBE2D/effは、加齢に伴う蛋白質品質管理を維持し、蛋白質の品質管理を確保する上で重要な役割を果たす。

Abstract

本研究では、ドロソフィラのレチナにおける病原性ハンチントンタンパク質(Htt-polyQ)の凝集を指標として、21種類のドロソフィラE2ユビキチン結合酵素の役割を調べた。その結果、E2酵素によって多様な機能が見られ、中でもUBE2D/effは凝集体の蓄積を抑制する重要な役割を果たすことが明らかになった。
さらに、UBE2D/effのノックダウンは骨格筋においても蛋白質品質管理を損なうことが示された。UBE2D/effのタンパク質レベルは加齢に伴って低下し、若齢時からのUBE2D/effノックダウンは、通常老齢期にのみ観察される不溶性ポリユビキチン化タンパク質の蓄積を引き起こし、寿命を短縮させた。一方、UBE2D/effの哺乳類ホモログであるUBE2D2の発現は、UBE2D/effノックダウンによる蛋白質品質管理の障害を部分的に回復させた。
プロテオーム解析の結果、UBE2D/effノックダウンは加齢に伴う変化と類似した蛋白質変動を引き起こすことが明らかになった。これらの知見から、UBE2D/effは加齢に伴う蛋白質品質管理の維持に重要な役割を果たし、UBE2D/effの機能低下が加齢に伴う蛋白質組成の変化に寄与することが示唆された。

Stats

UBE2D/effタンパク質レベルは加齢に伴って有意に低下する。
UBE2D/effノックダウンにより、可溶性および不溶性のポリユビキチン化タンパク質が蓄積する。
UBE2D/effノックダウンにより、Ref(2)P/p62の可溶性レベルが上昇する。

Quotes

UBE2D/effは加齢に伴う蛋白質品質管理の維持に重要な役割を果たす。
UBE2D/effの機能低下が加齢に伴う蛋白質組成の変化に寄与する可能性がある。

Key Insights Distilled From

The ubiquitin-conjugating enzyme UBE2D/eff maintains a youthful proteome and ensures protein quality control during aging

by Hunt,L. C., ... at www.biorxiv.org 12-13-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.12.571303v2

Deeper Inquiries

UBE2D/effの機能低下が引き起こす蛋白質品質管理の障害を回復させるための具体的な方策は何か。

UBE2D/effの機能低下による蛋白質品質管理の障害を回復させるためには、人間のUBE2D2を導入することが有効であることが示唆されています。実験では、UBE2D2の過剰発現がeff/UBE2Dの機能低下による蛋白質品質管理の障害を部分的に回復させることが示されています。この結果から、UBE2D2の導入が、eff/UBE2Dによる影響を軽減し、蛋白質の適切な処理を促進する可能性があることが示唆されています。

UBE2D/effノックダウンによる蛋白質変動のうち、どのようなメカニズムで蛋白質品質管理や寿命に影響を及ぼしているのか。

UBE2D/effノックダウンによる蛋白質変動が蛋白質品質管理や寿命に影響を及ぼすメカニズムは複数あります。まず、UBE2D/effの減少により、蛋白質の適切な処理が妨げられ、不正な蛋白質の蓄積が増加します。これにより、蛋白質の異常な蓄積がプロテアソームを詰まらせ、一般的な蛋白質品質管理の喪失と不溶性のポリユビキチン化蛋白質の蓄積が引き起こされます。さらに、特定のUBE2Dのタンパク質標的の蓄積が直接的に蛋白質品質管理を乱し、寿命を短縮する可能性があります。例えば、Arc1およびArc2のようなタンパク質の蓄積は、細胞毒性を引き起こし、神経変性を促進する可能性があります。

UBE2D/effの機能低下と加齢に伴う他の生理学的変化との関連性はどのように考えられるか。

UBE2D/effの機能低下と加齢に伴う他の生理学的変化との関連性は、蛋白質品質管理の喪失と寿命の短縮において重要な役割を果たしていると考えられます。加齢に伴う蛋白質の異常な蓄積や不溶性ポリユビキチン化蛋白質の増加は、UBE2D/effの減少と関連しています。UBE2D/effの減少は、加齢に伴う蛋白質変動と類似したプロセスを引き起こし、蛋白質の適切な処理を妨げる可能性があります。したがって、UBE2D/effの機能低下は加齢に伴う蛋白質変動と密接に関連し、加齢による蛋白質品質管理の喪失に寄与すると考えられます。