遺伝子変異の影響が世代を超えて持続する: Khdc3の変異がマウスの代謝を変化させる

Core Concepts

Khdc3の変異は、その遺伝子型に関係なく、マウスの肝臓の代謝遺伝子発現を変化させ、その影響が複数世代にわたって持続する。この現象は、生殖細胞の小RNAの異常発現が原因と考えられる。

Abstract

本研究では、マウスのゲルム細胞遺伝子Khdc3の変異が、その遺伝子型に関係なく、肝臓の代謝遺伝子発現を変化させ、その影響が複数世代にわたって持続することを示した。
Khdc3欠損マウスの卵子では、脂質代謝や糖代謝に関連する遺伝子の発現異常が見られた。興味深いことに、Khdc3欠損マウスの野生型の子孫でも、同様の肝臓代謝遺伝子の発現異常が観察された。この発現異常は、少なくとも6世代にわたって持続し、Khdc3遺伝子型の再導入では回復しなかった。
さらに、Khdc3欠損マウスおよびその野生型の子孫の卵子では、複数のmiRNAやtRNA断片の発現異常が確認された。これらの小RNAの異常発現が、代謝表現型の世代間伝達の機序と考えられる。
マウスの交配実験から、この代謝表現型は、母系・父系両方の系譜から伝達されることが示された。この遺伝様式は、DNA配列の変異や DNA メチル化、ヒストン修飾などの in cis の遺伝メカニズムでは説明できず、むしろ、小RNAなどの体細胞因子を介した表現型の伝達が示唆される。
本研究は、遺伝子型に関係なく、先祖の遺伝的変異が後代の表現型に影響を及ぼす現象を明らかにした点で重要である。このような「遺伝的養育」の分子メカニズムの解明は、疾患リスクの理解や予防につながる可能性がある。

Stats

Khdc3欠損マウスの肝臓では、Cyp17a1遺伝子の発現が上昇していた。
Khdc3欠損マウスの野生型の子孫でも、Cyp17a1遺伝子の発現が上昇していた。
Khdc3欠損マウスの野生型の子孫では、肝臓の代謝関連遺伝子の発現異常が複数世代にわたって持続していた。
Khdc3欠損マウスの野生型の子孫では、血清中の複数の代謝物質の濃度異常が見られた。

Quotes

Khdc3欠損マウスの野生型の子孫では、肝臓の代謝関連遺伝子の発現異常が複数世代にわたって持続していた。
Khdc3欠損マウスの卵子では、複数のmiRNAやtRNA断片の発現異常が確認された。

Key Insights Distilled From

Khdc3 Regulates Metabolism Across Generations in a DNA-Independent Manner

by Senaldi,L., ... at www.biorxiv.org 03-01-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.27.582278v1

Deeper Inquiries

Khdc3以外の遺伝子変異でも、同様の代謝表現型の世代間伝達が見られるだろうか

Khdc3以外の遺伝子変異でも、同様の代謝表現型の世代間伝達が見られるだろうか?
Khdc3以外の遺伝子変異による代謝表現型の世代間伝達は、既存の研究からも示唆されています。先行研究では、他の遺伝子変異による代謝異常が観察され、それが子孫にも影響を及ぼすことが報告されています。例えば、父親の栄養状態が子孫の寿命や糖尿病リスクに影響を与えることが示されています（O. Bygrenら、2001年、2002年）。また、父親のY染色体が娘の表現型に影響を与えることも報告されています（V. R. Nelsonら、2010年）。したがって、Khdc3以外の遺伝子変異による代謝表現型の世代間伝達は、可能性があると考えられます。

Khdc3変異の影響は、肝臓以外の代謝組織でも観察されるのだろうか

Khdc3変異の影響は、肝臓以外の代謝組織でも観察されるのだろうか?
Khdc3変異による代謝異常は、肝臓以外の代謝組織でも観察される可能性があります。Khdc3は卵巣などの生殖組織で発現しており、肝臓などの他の代謝組織での発現はほとんど観察されていません。しかし、Khdc3変異による代謝異常が肝臓で観察されることから、他の代謝組織でも同様の影響が起こる可能性があります。将来の研究では、膵臓や脂肪組織など、他の代謝組織でもKhdc3変異による影響を調査することが重要です。

小RNAの異常発現以外に、代謝表現型の世代間伝達に関与する分子メカニズムはあるのだろうか

小RNAの異常発現以外に、代謝表現型の世代間伝達に関与する分子メカニズムはあるのだろうか?
小RNAの異常発現以外にも、代謝表現型の世代間伝達に関与する可能性のある分子メカニズムが存在するかもしれません。例えば、最近の研究では、ストレスにさらされたマウスの血清を非さらされたマウスに移行させることで、子孫の表現型に影響を与えることが示されています。このように、血清因子が生殖細胞内の遺伝子情報の構成を変更し、子孫の特性に影響を与える可能性があります（G. van Steenwykら、2020年）。また、他の研究では、代謝組織からの分泌物が子孫の表現型に影響を与えることも示唆されています。したがって、小RNA以外の分子メカニズム、例えば血清因子や代謝組織からの分泌物などが、代謝表現型の世代間伝達に関与している可能性があります。