선천성 갑상선 기능 저하증 발병 기전 규명을 위한 시간 의존적 단백질 상호작용 프로파일링

Core Concepts

선천성 갑상선 기능 저하증 관련 thyroglobulin 돌연변이체의 단백질 품질 관리 네트워크 상호작용 동역학 규명

Abstract

이 연구에서는 시간 의존적 단백질 상호작용 프로파일링(TRIP) 기법을 개발하여 갑상선 호르몬 전구체 thyroglobulin(Tg)의 단백질 상호작용 동역학을 규명하였다.
Tg는 선천성 갑상선 기능 저하증(CH)과 관련된 주요 단백질로, 정상 Tg와 두 가지 CH 관련 돌연변이체(A2234D, C1264R)의 시간 의존적 단백질 상호작용 프로파일을 분석하였다.
TRIP 분석 결과, CH 돌연변이체 Tg는 정상 Tg와 비교하여 단백질 접힘 관련 Hsp70/90, 이황화물 처리, N-glycosylation 경로 등의 상호작용 동역학이 크게 변화되어 있음을 확인하였다.
추가로 siRNA 스크리닝을 통해 VCP와 TEX264가 Tg 처리 과정의 주요 조절 인자임을 밝혔다. VCP 억제제 처리 실험에서도 C1264R Tg 분비가 선택적으로 증가하는 것으로 나타나, 단백질 품질 관리 네트워크 조절이 CH 치료 전략으로 활용될 수 있음을 시사한다.

Stats

Tg 돌연변이체 C1264R은 정상 Tg와 비교하여 Hsp70/90 관련 단백질과의 상호작용이 지속적으로 증가한다.
Tg 돌연변이체 C1264R은 정상 Tg와 비교하여 이황화물 처리 관련 단백질과의 상호작용이 지속적으로 증가한다.
Tg 돌연변이체 C1264R은 정상 Tg와 비교하여 ER-phagy 수용체 RTN3, TEX264와의 상호작용이 증가한다.

Quotes

"Tg 돌연변이체는 정상 Tg와 비교하여 단백질 접힘 관련 Hsp70/90, 이황화물 처리, N-glycosylation 경로 등의 상호작용 동역학이 크게 변화되어 있다."
"VCP와 TEX264가 Tg 처리 과정의 주요 조절 인자로 확인되었다."
"VCP 억제제 처리 시 C1264R Tg 분비가 선택적으로 증가하였다."

Key Insights Distilled From

Time-Resolved Interactome Profiling Deconvolutes Secretory Protein Quality Control Dynamics

by Wright,M. T.... at www.biorxiv.org 09-05-2022

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.04.506558v1

Deeper Inquiries

Tg 돌연변이체의 ER-phagy 수용체 상호작용 증가가 어떤 기전으로 Tg 분비 저하를 유발하는지 규명이 필요하다.

ER-phagy 수용체인 TEX264와 C1264R Tg 간의 상호작용 증가는 Tg 분비 저하를 유발하는 기전을 밝히는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. TEX264는 ER의 특정 영역에 위치하여 특정 ER 클라이언트의 분해를 촉진하는 데 관여합니다. C1264R Tg는 ER에서 분해되기 어려운 집합체를 형성하는 돌연변이로, TEX264와의 상호작용이 이 돌연변이체의 분비 저하와 관련이 있을 수 있습니다. TEX264와 C1264R Tg 간의 상호작용이 증가함으로써 ER-phagy 경로를 통해 C1264R Tg의 분해가 촉진되는 것으로 추론할 수 있습니다. 이러한 상호작용 증가는 C1264R Tg의 분비 저하와 관련된 ER-phagy 경로의 활성화를 나타낼 수 있습니다. 따라서 TEX264와 C1264R Tg 간의 상호작용 증가는 ER-phagy를 통한 C1264R Tg의 효율적인 분해를 유도하여 Tg 분비 저하를 유발할 수 있습니다.

VCP 억제가 C1264R Tg 분비를 선택적으로 증가시키는 기전에 대해 추가 연구가 필요하다.

VCP 억제가 C1264R Tg 분비를 선택적으로 증가시키는 기전에 대한 추가 연구는 중요합니다. 이러한 선택적 분비 증가는 VCP가 ERAD 및 ER-phagy와 같은 단백질 분해 경로에 미치는 영향을 이해하는 데 도움이 될 수 있습니다. VCP는 ERAD와 ER-phagy에 모두 관여하며, 특히 ERAD에서 불안정한 단백질의 분해를 조절합니다. C1264R Tg와 관련된 VCP의 특정 상호작용이 어떻게 변화하여 분비를 촉진하는지 이해하는 것이 중요합니다. 또한 VCP 억제가 ERAD와 ER-phagy 경로에 미치는 영향을 조사하여 C1264R Tg 분비 증가와 관련된 기전을 규명하는 것이 필요합니다.

Tg 단백질 품질 관리 네트워크 조절을 통한 선천성 갑상선 기능 저하증 치료 가능성을 다른 질환에도 적용할 수 있을지 탐구해볼 필요가 있다.

Tg 단백질 품질 관리 네트워크를 조절하여 선천성 갑상선 기능 저하증을 치료하는 가능성을 다른 질환에도 적용할 수 있는지 탐구하는 것은 매우 중요합니다. 선천성 갑상선 기능 저하증과 같은 단백질 접힘 질병은 단백질 상호작용과 품질 관리 네트워크의 이상으로 인해 발생할 수 있습니다. 이러한 질병을 치료하기 위해 단백질 상호작용과 품질 관리 네트워크를 조절하는 전략은 다른 단백질 접힘 질병에도 적용될 수 있습니다. 이러한 전략은 다양한 질환에서 단백질 접힘 및 분해의 이상을 다루는 데 도움이 될 수 있으며, 새로운 치료법의 개발에 기여할 수 있습니다. 따라서 Tg 단백질 품질 관리 네트워크를 조절하여 선천성 갑상선 기능 저하증을 치료하는 전략이 다른 질환에도 적용될 수 있는 가능성을 탐구하는 것이 중요합니다.