마리네스코-쇼그렌 증후군 마우스에서 트라조돈, 디벤조일메탄 및 타우로우르소데옥시콜산이 운동 기능 장애와 신경 퇴행을 예방하지 못함

Core Concepts

마리네스코-쇼그렌 증후군 마우스 모델에서 트라조돈, 디벤조일메탄 및 타우로우르소데옥시콜산은 운동 기능 장애와 신경 퇴행을 예방하지 못했다.

Abstract

마리네스코-쇼그렌 증후군(MSS)은 SIL1 유전자 돌연변이로 인한 유전성 다계통 질환이다.
이전 연구에서 PERK 키나제 억제제 GSK2606414가 소뇌 퍼킨예 세포 퇴행과 운동실조 발병을 지연시켰지만, 췌장 독성과 완전한 증상 개선은 이루지 못했다.
이 연구에서는 PERK 신호 경로를 부분적으로 억제하고 신경 보호 효과가 있는 트라조돈과 디벤조일메탄, 그리고 화학 샤페론 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)의 효과를 평가했다.
5주간 전증상기부터 투여했지만, 어떤 약물도 운동 기능 장애와 퍼킨예 세포 퇴행을 예방하지 못했다.
트라조돈은 균형 능력을 약간 개선했지만, PERK 신호 억제와는 관련이 없었다.
약물 대사 동태학 분석 결과, 약물 노출 부족이 효과 부재의 원인은 아닌 것으로 나타났다.
결과적으로 트라조돈, 디벤조일메탄, TUDCA는 MSS 마우스 모델에서 질병 수정 효과가 없었다.

Stats

트라조돈 투여 woozy 마우스의 빔 워킹 시험 수행이 대조군에 비해 약간 향상되었다.
트라조돈, 디벤조일메탄, TUDCA 투여 woozy 마우스의 퍼킨예 세포 CHOP 발현과 퇴행은 대조군과 유사했다.
트라조돈과 주요 대사체 m-CPP의 약동학은 woozy 마우스와 C57BL/6J 마우스 간에 유사했다.

Quotes

"트라조돈, 디벤조일메탄 및 TUDCA는 마리네스코-쇼그렌 증후군 마우스 모델에서 운동 기능 장애와 신경 퇴행을 예방하지 못했다."
"트라조돈이 균형 능력을 약간 개선했지만, PERK 신호 억제와는 관련이 없었다."
"결과적으로 트라조돈, 디벤조일메탄, TUDCA는 MSS 마우스 모델에서 질병 수정 효과가 없었다."

Key Insights Distilled From

Trazodone, dibenzoylmethane and tauroursodeoxycholic acid do not prevent motor dysfunction and neurodegeneration in Marinesco-Sjögren syndrome mice

by Lavigna,G., ... at www.biorxiv.org 05-03-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.30.591862v1

Deeper Inquiries

마리네스코-쇼그렌 증후군의 병태생리에서 PERK 신호 경로 외에 다른 중요한 기전은 무엇일까?

마리네스코-쇼그렌 증후군은 SIL1 유전자의 손실로 인한 다기관 질환으로, SIL1 단백질은 endoplasmic reticulum (ER) 채퍼론인 BiP의 ATP-교환 인자입니다. BiP는 미펼린 단백질을 결합하고 접힌 기질을 방출하는 능력을 가지고 있으며, SIL1은 ADP-결합된 BiP에 결합하여 ADP의 방출을 촉진하여 ATP의 재결합을 허용합니다. 이러한 핵심적인 단백질 접힘 과정이 손상되면 BiP는 그 클라이언트 단백질에 계속 결합하여 미펼린 단백질의 축적, ER 스트레스 및 unfolded protein response (UPR)의 활성화로 이어집니다. UPR은 복잡한 신호 경로로, 주요 효과자 중 하나인 PERK 키나아제가 포함되어 있습니다. PERK는 eIF2α의 알파 서브유닛을 인산화하여 mRNA 번역을 억제하고, 특정 mRNA는 선호적으로 번역되어 ATF4를 포함한 단백질 합성을 촉진합니다. 이러한 PERK/eIF2α 분기의 만성적 활성화는 신경세포에 특히 유해하며, 단백질 오분포 질병 모델의 마우스에서 이 경로를 억제하는 것이 신경보호 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다.

트라조돈, 디벤조일메탄, TUDCA가 다른 신경퇴행성 질환 모델에서 효과를 보인 이유는 무엇일까?

트라조돈, 디벤조일메탄, TUDCA는 PERK 신호 경로를 일부 억제하거나 단백질 접힘을 촉진하는 화합물로, 다른 신경퇴행성 질환 모델에서 효과를 보인 이유는 이러한 화합물들이 특정 조건에서 신경보호 효과를 나타내기 때문입니다. 이러한 화합물들은 PERK 신호 경로를 억제하거나 단백질 접힘을 개선하여 신경세포의 생존과 기능을 보호할 수 있습니다. 이러한 효과는 다른 신경퇴행성 질환 모델에서 관찰되었으며, 이러한 화합물들이 특정 조건에서 신경세포를 보호하고 질병의 진행을 지연시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

SIL1 단백질 기능 회복을 통한 유전자 치료 접근법이 마리네스코-쇼그렌 증후군 치료에 어떤 기회를 제공할 수 있을까?

SIL1 단백질 기능 회복을 통한 유전자 치료 접근법은 마리네스코-쇼그렌 증후군 치료에 많은 기회를 제공할 수 있습니다. 이 접근법은 SIL1 기능을 복원하여 BiP와의 상호작용을 회복시킴으로써 ER의 단백질 접힘 과정을 개선하고, UPR의 활성화를 줄일 수 있습니다. 이는 마리네스코-쇼그렌 증후군의 핵심 병리생리인 ER 스트레스와 UPR의 조절에 중요한 영향을 미칠 수 있습니다. SIL1 단백질 기능 회복을 통한 유전자 치료는 마우스 모델에서 woozy 증후군의 표현형을 완전히 회복시키는 것으로 나타났으며, 이는 마리네스코-쇼그렌 증후군의 치료에 대한 희망적인 전망을 제시할 수 있습니다. 따라서 SIL1 단백질 기능 회복을 통한 유전자 치료는 마리네스코-쇼그렌 증후군의 치료에 새로운 가능성을 제시할 수 있습니다.