인간 신경근 접합부 모델의 확장성 및 광학 반응성이 가족성 ALS의 시냅스 기능 장애 메커니즘을 밝혀냄

Core Concepts

가족성 ALS 돌연변이를 가진 iPSC 유래 신경근 접합부 모델에서 시냅스 수와 활성이 감소하며, 이는 돌연변이 유형에 따라 다르게 GDNF 치료에 반응함

Abstract

이 연구에서는 인간 유래 다능성 줄기세포(PSC)를 이용하여 신경근 접합부(NMJ)를 재현하는 새로운 2D 공동 배양 시스템을 개발했다. 이 시스템은 자발적이고 재현 가능한 NMJ 형성을 보여주며, 다중 전극 배열(MEA) 시스템을 통해 기능적 NMJ 활성을 정량화할 수 있다.
이 모델을 이용하여 C9orf72 HRE, SOD1A5V, TDP43G298S 등 가족성 ALS 돌연변이 iPSC 유래 NMJ를 분석한 결과, 모든 ALS 돌연변이 NMJ에서 시냅스 수와 활성이 감소하는 것을 확인했다. C9orf72 HRE와 TDP43G298S 돌연변이 NMJ의 전기생리학적 활성은 GDNF 처리로 회복되었지만, SOD1A5V에서는 그렇지 않았다.
이 연구는 ALS 유전형에 따른 NMJ 기능 장애의 차이를 보여주며, 환자 유전형을 고려한 치료 접근의 필요성을 시사한다. 또한 이 새로운 NMJ 모델은 NMD에 대한 고throughput 스크리닝과 신규 치료법 발견에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

Stats

C9orf72 HRE 공동 배양에서 대조군 대비 시냅스 수가 약 1.5배 감소
SOD1A5V 공동 배양에서 대조군 대비 시냅스 수가 약 2배 감소
TDP43G298S 공동 배양에서 대조군 대비 시냅스 수가 약 1.5배 감소
C9orf72 HRE와 TDP43G298S 공동 배양의 전기생리학적 활성이 GDNF 처리로 회복되었지만, SOD1A5V에서는 그렇지 않았음

Quotes

"우리가 개발한 새로운 NMJ 모델은 ALS와 다른 신경근 질환에 대한 고throughput 스크리닝과 신규 치료법 발견에 활용될 수 있을 것으로 기대된다."
"C9orf72 HRE와 TDP43G298S 돌연변이 NMJ의 전기생리학적 활성은 GDNF 처리로 회복되었지만, SOD1A5V에서는 그렇지 않았다."

Key Insights Distilled From

Scalable, optically-responsive human neuromuscular junction model reveals convergent mechanisms of synaptic dysfunction in familial ALS

by Chen,D., Phi... at www.biorxiv.org 01-12-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.11.575304v1

Deeper Inquiries

ALS 외 다른 신경근 질환에서도 이 모델을 활용하여 NMJ 기능 장애를 확인할 수 있을까?

이 모델은 ALS뿐만 아니라 다른 신경근 질환에서도 NMJ 기능 장애를 확인하는 데 활용될 수 있습니다. NMJ는 다양한 신경근 질환에서 중요한 역할을 하며, 이 모델을 통해 다른 질환에서도 NMJ의 기능적 변화를 조사할 수 있습니다. 예를 들어, 근육 이영양증, 척수근위축증, 근육병 등 다양한 신경근 질환에서 NMJ의 기능적 변화를 연구하고 이를 이 모델을 통해 확인할 수 있을 것입니다.

각 ALS 돌연변이가 NMJ에 미치는 영향의 차이가 어떤 분자적 기전에 의한 것일지 추가 연구가 필요하다.

각 ALS 돌연변이가 NMJ에 미치는 영향의 차이는 분자적 기전에 근거하여 추가 연구가 필요합니다. 예를 들어, C9orf72 HRE, SOD1A5V, TDP43G298S와 같은 돌연변이가 NMJ에서 어떻게 작용하는지, 각 돌연변이가 신경근 연결에 미치는 영향을 분자 수준에서 이해하는 것이 중요합니다. 이를 통해 각 돌연변이가 NMJ 기능에 미치는 영향을 비교하고, 이를 통해 질병의 발생 및 진행에 대한 이해를 높일 수 있습니다.

이 모델을 활용하여 NMJ 기능 유지와 재생을 위한 새로운 치료 표적을 발견할 수 있을까?

이 모델을 활용하여 NMJ 기능 유지와 재생을 위한 새로운 치료 표적을 발견할 수 있습니다. 이 모델은 신경근 연결의 기능적 변화를 실시간으로 관찰하고, 다양한 치료 표적을 테스트하는 데 적합합니다. 예를 들어, GDNF와 같은 특정 치료제가 NMJ 기능을 회복시키는 데 효과적인지 확인할 수 있습니다. 또한, 이 모델을 통해 다양한 약물이나 치료 방법이 NMJ의 기능을 유지하거나 회복하는 데 어떤 영향을 미치는지 연구함으로써 새로운 치료 표적을 발견할 수 있을 것입니다.