알츠하이머병 환자의 미세아교세포 클론성 염증 장애

Core Concepts

알츠하이머병 환자의 일부에서 MAPK 경로를 활성화하는 병원성 돌연변이를 가진 미세아교세포 클론이 선별적으로 증가하며, 이는 신경염증 반응을 유발한다.

Abstract

이 연구는 알츠하이머병 환자와 대조군의 뇌 조직에서 세포 유형별로 소마틱 돌연변이를 분석하였다. 그 결과 알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 MAPK 경로를 활성화하는 병원성 돌연변이가 선별적으로 증가하는 것을 발견하였다. 이러한 돌연변이는 미세아교세포의 증식, 활성화 및 신경염증 반응을 유발하는 전사 프로그램을 활성화시킨다. 특히 CBL 유전자의 고리 도메인 돌연변이가 반복적으로 관찰되었다. 이 돌연변이들은 in vitro 실험에서 MAPK 경로를 활성화시키는 것으로 확인되었다. 또한 알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 관찰된 전사 프로그램은 신경독성 사이토카인의 생산을 특징으로 하며, 이는 in vivo에서도 관찰되었다. 이러한 결과는 일부 알츠하이머병 환자에서 MAPK 경로를 활성화하는 미세아교세포 클론이 신경염증 및 신경퇴행 과정에 기여할 수 있음을 시사한다.

Stats

알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 MAPK 경로 관련 유전자(CBL, BRAF, RIT1, NF1, PTPN11, KRAS)의 병원성 돌연변이 빈도가 대조군에 비해 유의하게 높았다. 알츠하이머병 환자 45명 중 12명(27%)에서 MAPK 경로 활성화 돌연변이가 관찰되었다. CBL 유전자의 고리 도메인 돌연변이가 6명의 환자에서 반복적으로 관찰되었다. CBL404C/Y 돌연변이를 가진 인간 유래 미세아교세포에서 ERK 인산화, 증식, 대사 활성화 및 신경염증 반응이 증가하였다.

Quotes

"미세아교세포 특이적 알츠하이머병 관련 돌연변이는 주로 MAPK 경로를 표적으로 한다." "알츠하이머병 환자의 미세아교세포에서 관찰된 전사 프로그램은 신경독성 사이토카인의 생산을 특징으로 한다." "MAPK 경로를 활성화하는 미세아교세포 클론은 일부 알츠하이머병 환자의 신경염증 및 신경퇴행 과정에 기여할 수 있다."

Key Insights Distilled From

A microglia clonal inflammatory disorder in Alzheimer’s Disease

by Vicario,R., ... at www.biorxiv.org 01-25-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.25.577216v1

Deeper Inquiries

알츠하이머병 환자에서 MAPK 경로 활성화 미세아교세포 클론의 출현 시기와 역할은 무엇일까?

알츠하이먨병 환자에서 MAPK 경로 활성화 미세아교세포 클론은 질병의 초기 단계에서 발생할 수 있으며, 뇌의 염증 및 신경독성 반응을 촉진하는 역할을 합니다. 이러한 클론은 뇌의 미세아교세포에서 발견되며, 주로 CBL RING 도메인 변이와 같은 재발성 MAPK 경로 변이를 포함합니다. 이러한 변이는 미세아교세포의 증식, 활성화 및 신경염증/신경퇴행과 관련된 전사 프로그램을 촉진하며, 미세아교세포 클론이 실제로 알츠하이머병의 병인에 기여할 수 있음을 시사합니다. 이러한 클론은 질병 초기에 발생하여 질병의 발생 초기 단계에 기여할 수도 있으며, 또는 질병 진행 중에 염증적 뇌 환경에서 나중에 선택적으로 나타날 수도 있습니다. 이러한 경우, 미세아교세포 클론은 질병의 시작에 기여하지 않을 수 있지만, 질병의 진행에 기여할 수 있습니다.

알츠하이머병 환자에서 MAPK 경로 이외의 다른 신호 경로들이 알츠하이머병 병인에 어떻게 관여할 수 있을까?

MAPK 경로 이외의 다른 신호 경로들도 알츠하이머병의 병인에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, DNA 수리 및 DNA/히스톤 메틸화 경로를 타겟으로 하는 변이는 뇌의 다른 세포 유형에서 발생할 수 있으며, 이러한 변이는 신경퇴행을 가속화할 수 있습니다. 또한, DNA 수리 유전자 TP53, DNA 손상 감지기 ATR 및 CHEK2의 유전자 변이는 인간에서 신경퇴행을 촉진할 수 있음이 보고되었습니다. 이러한 다른 신호 경로들의 활성화는 뇌의 세포에서 염증, 세포 증식, 대사 활동 등을 조절하여 알츠하이머병의 발병 및 진행에 영향을 줄 수 있습니다.

미세아교세포 이외의 다른 뇌 세포 유형에서 발생하는 소마틱 돌연변이가 알츠하이먨병에 어떤 영향을 미칠 수 있을까?

미세아교세포 이외의 다른 뇌 세포 유형에서 발생하는 소마틱 돌연변이는 알츠하이먨병에 다양한 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 돌연변이는 뇌의 다른 세포 유형에서 발생할 수 있으며, 이들은 뇌의 세포 증식, 염증 반응, 대사 활동 등을 조절하여 알츠하이먨병의 발병 및 진행에 영향을 줄 수 있습니다. 특히 DNA 수리 및 DNA/histone 메틸화 경로를 타겟으로 하는 변이는 뇌의 다른 세포 유형에서 발생할 수 있으며, 이러한 변이는 신경퇴행을 가속화할 수 있습니다. 이러한 소마틱 돌연변이는 뇌의 다양한 세포 유형에서 발생할 수 있으며, 알츠하이먨병의 발병 및 진행에 복잡한 영향을 미칠 수 있습니다.