本研究は、ラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)の阻害ががん細胞のグリコーシス、三酸化炭素サイクル(TCA)、および酸化的リン酸化(OXPHOS)を抑制する機序を解明したものである。
主な知見は以下の通り:
LDHAまたはLDHBの単独欠損では、グリコーシス、TCA、OXPHOSに大きな影響はなかった。しかし、LDH阻害剤GNE-140を併用すると、これらのプロセスが大幅に抑制された。
LDH阻害は、遊離NADH濃度の上昇と遊離NAD+濃度の低下を引き起こし、これがグリコーシス上流のGAPDHの活性を阻害した。その結果、グリコーシス中間体の濃度バランスが乱れ、グリコーシス経路の熱力学的状態が変化し、グリコーシスが抑制された。
LDH阻害は、グリコーシス由来のピルビン酸のTCAへの流入を減少させるとともに、TCA中間体の流出も抑制した。その結果、TCAおよびOXPHOSが抑制された。
低酸素条件下では、LDH阻害によるエネルギー危機、酸化還元状態の不均衡が誘発され、がん細胞死が引き起こされた。
以上の結果から、LDHの阻害はグリコーシス、TCA、OXPHOSを抑制することが明らかになった。この抑制は、LDH阻害によって引き起こされる一連の動力学的および熱力学的変化が原因であることが示された。
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by Zeng,S., Wan... alle www.biorxiv.org 06-27-2024
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