内分泌攪乱物質によって誘発される体外エピ変異の分子メカニズムの洞察

Concetti Chiave

内分泌攪乱物質への曝露は、細胞タイプ特異的な方法でエピゲノムを攪乱し、遺伝子発現パターンの異常を引き起こす。この攪乱は世代を超えて持続する可能性がある。

Sintesi

本研究では、マウスの多能性幹細胞(iPS細胞)、体細胞(セルトリ細胞、顆粒膜細胞)、生殖細胞(始原生殖細胞様細胞)を用いて、内分泌攪乱物質のビスフェノールSに対する細胞タイプ特異的な感受性を調べた。

• iPS細胞、セルトリ細胞、顆粒膜細胞は、ビスフェノールSに対して濃度依存的にDNA methylationの変化(エピ変異)と遺伝子発現の変化を示した。
• 細胞タイプ間で、エピ変異の量と質に違いがあった。セルトリ細胞と顆粒膜細胞では、エンハンサー領域でのエピ変異が多く、エストロゲン受容体の発現と関連していた。一方、始原生殖細胞様細胞では、プロモーター領域でのエピ変異が多く、エストロゲン受容体を発現していなかった。
• ビスフェノールSは、エストロゲン受容体を発現していない細胞でもエピ変異を誘発したことから、カノニカルな内分泌シグナル経路以外の機構も関与していると考えられる。
• iPS細胞をビスフェノールSに曝露し、始原生殖細胞様細胞に分化させると、多くのエピ変異と遺伝子発現変化が保持されたが、ほとんどが新規のものであった。これは、内分泌攪乱物質への曝露が、エピゲノムの基盤となるクロマチン構造を攪乱し、その後の細胞分化・リプログラミングの過程でも新たなエピ変異が生じるためと考えられる。

Statistiche

ビスフェノールSに曝露したiPS細胞では、38,105個のDMCsと1,637個のDEGsが検出された。
ビスフェノールS曝露後のiPS細胞から誘導した始原生殖細胞様細胞では、28,169個のDMCsと1,437個のDEGsが検出された。
iPS細胞から始原生殖細胞様細胞への分化過程で、DMCsの3.7%、DEGsの8.4%のみが保持された。

Citazioni

"EDCsは、正常な遺伝子発現パターンの異常を引き起こし、疾患状態を誘発する可能性のある、エピゲノムの攪乱を引き起こすことが示されている。"
"内分泌攪乱物質への曝露が、エピゲノムの基盤となるクロマチン構造を攪乱し、その後の細胞分化・リプログラミングの過程でも新たなエピ変異が生じる可能性がある。"

Approfondimenti chiave tratti da

Endocrine disruptor-induced epimutagenesis in vitro: Insight into molecular mechanisms

by Lehle,J. D.,... alle www.biorxiv.org 01-05-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.05.574355v3

Domande più approfondite

内分泌攪乱物質への曝露が、細胞の分化や発生過程でどのような長期的な影響を及ぼすか?

内分泌攪乱物質（EDCs）への曝露は、細胞の分化や発生過程に長期的な影響を及ぼす可能性があります。研究では、EDCsが正常なエピジェネティックプログラミングを妨害し、エピ変異を誘発し、遺伝子発現パターンの異常を引き起こすことが示されています。特に、EDCsによるエピ変異の多くは、多世代にわたって持続することが観察されており、曝露後も継続的な影響が見られることが報告されています。これにより、EDCsが細胞のエピジェネティックプログラミングに影響を与え、疾患の発症を促す可能性が示唆されています。特に、胎児期や新生児期の発生段階でのEDC曝露は、将来の健康に影響を及ぼす可能性があります。

内分泌攪乱物質によるエピ変異の誘発は、細胞タイプ以外にどのような要因に依存するか?

内分泌攪乱物質によるエピ変異の誘発は、細胞タイプ以外にも複数の要因に依存する可能性があります。研究結果から、エピ変異の誘発は、細胞のエストロゲン受容体の発現、ゲノム内の関連ホルモン応答要素（HREs）の位置、およびクロマチンのアクセシビリティなどの要因に影響を受けることが示唆されています。また、エピ変異の誘発は、正常なエンドクラインシグナリング経路の妨害によるものだけでなく、非古典的なエンドクラインシグナリング経路の影響も考慮する必要があります。さらに、エピ変異の誘発は、ゲノム内のエストロゲン応答要素に近接して発生することが多いことから、エストロゲンシグナリング経路の妨害による影響がある一方で、エストロゲン受容体を発現しない細胞タイプでもエピ変異が誘発されることが示唆されています。

内分泌攪乱物質によるエピ変異の誘発と、がんや代謝疾患などの疾患発症との関連性はどのように考えられるか?

内分泌攪乱物質によるエピ変異の誘発と、がんや代謝疾患などの疾患発症との関連性は複雑であり、複数の要因が関与している可能性があります。EDCsが正常なエピジェネティックプログラミングを妨害し、遺伝子発現パターンを変化させることで、がんや代謝疾患などの疾患の発症を促す可能性があります。特に、EDCsによるエピ変異は、細胞の正常な機能や発生プロセスを妨害し、疾患の発症に寄与する可能性があります。さらに、エピ変異が継代的に維持されることで、疾患のリスクが複数の世代にわたって継続する可能性があります。したがって、内分泌攪乱物質によるエピ変異は、がんや代謝疾患などの疾患の発症に重要な役割を果たす可能性があります。