本研究旨在探討可溶性觸發受體表達於骨髓細胞 2 (sTREM2) 與大腦中磷脂交互作用的分子機制,特別關注其在阿茲海默症 (AD) 中的作用。
研究人員採用分子動力學 (MD) 模擬技術,針對 sTREM2 及其膜結合形式 (TREM2) 與兩種關鍵磷脂(帶負電荷的磷脂酰絲氨酸 (SOPS) 和中性的磷脂酰膽鹼 (SOPC))的交互作用進行了模擬。他們還研究了 AD 風險突變 R47H 對這些交互作用的影響。
sTREM2 的彈性莖結構域是導致其與 TREM2 之間配體結合差異的分子基礎。莖結構域不僅可以穩定 Ig-like 結構域,還可以改變其表面殘基的配體可及性。此外,莖結構域本身可以作為一個獨立的配體結合位點,並且在存在 R47H 突變的情況下,其與磷脂的結合能力會增強。這些發現表明,莖結構域可能能夠部分「挽救」由 R47H 等疾病相關突變引起的 sTREM2 Ig-like 結構域配體結合功能障礙。
這項研究提供了對 (s)TREM2 結構和動力學特性的新見解,(s)TREM2 是 AD 病理學中的關鍵組成部分。這些發現為設計針對 (s)TREM2 的新型療法提供了理論依據,為 AD 治療策略的潛在進展鋪平了道路。
本研究使用簡化的模型系統,未考慮膜環境、DAP12 共受體或 TREM2 糖基化的影響。未來的研究應解決這些局限性,並進一步探討 (s)TREM2 與更複雜、更具生物學意義的配體(如脂蛋白和 Aβ 寡聚體)之間的交互作用。
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by Saeb,D., Lie... alle www.biorxiv.org 09-07-2024
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