TNF誘発性関節炎における miR-221/222 の病原性役割

核心概念

TNF誘発性関節炎において、miR-221/222 はシノビウム線維芽細胞の増殖を促進し、関節病変を悪化させる。

要約

本研究では、関節リウマチ(RA)の主要な病原細胞であるシノビウム線維芽細胞(SF)における microRNA miR-221 および miR-222 の役割を明らかにしている。
主な知見は以下の通り:

miR-221 およびmiR-222 の発現は、関節炎の進行に伴って増加する。TNFおよびIL-1βによってSFでの発現が誘導される。
miR-221/222 を過剰発現するトランスジェニックマウスでは、関節炎が悪化し、SFの増殖が亢進する。
miR-221/222 の過剰発現はSFの細胞周期関連遺伝子(p27、p57)や細胞外基質関連遺伝子(Prg4、Itga3)の発現を変化させる。
miR-221/222 欠損マウスでは関節炎が軽減し、SFの増殖が抑制される。
単一細胞ATAC-seq解析により、関節炎進行に伴いmiR-221/222 遺伝子座のクロマチン accessibility が増大することが示された。
以上より、miR-221/222 はSFの増殖を促進することで関節炎の病態形成に重要な役割を果たしており、これらのmiRNAを標的とした治療アプローチが新規治療法の開発につながる可能性が示された。

統計

TNFおよびIL-1βによりSFでのmiR-221およびmiR-222の発現が誘導される。
miR-221/222 過剰発現マウスでは、関節の骨びらん、軟骨破壊、骨芽細胞数が増加する。
miR-221/222 欠損により、SFの増殖が抑制され、関節炎が軽減する。

引用

SFにおけるmiR-221/222の過剰発現は細胞周期関連遺伝子(p27、p57)や細胞外基質関連遺伝子(Prg4、Itga3)の発現を変化させる。
関節炎進行に伴い、miR-221/222 遺伝子座のクロマチン accessibility が増大する。

抽出されたキーインサイト

miR-221/222 drive synovial fibroblast expansion and pathogenesis of TNF-mediated arthritis

by Roumelioti,F... 場所 www.biorxiv.org 07-22-2022

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.22.500939v1

深掘り質問

miR-221/222 以外のどのようなmiRNAがSFの病態形成に関与しているか?

RAにおいて、miR-146aやmiR-155などの他のmiRNAがSFの病態形成に関与しています。これらのmiRNAは炎症性シグナルに応答して上昇し、免疫応答に関与しています。例えば、miR-146aはRA患者のさまざまな細胞タイプやマウスモデルで上昇しており、エージェント駆動性の関節炎モデルでは骨吸収を抑制することが報告されています。一方、miR-155は免疫応答を調節し、特に特定のTh17極性を阻害することで抗原駆動性の関節炎に対して保護的な役割を果たすことが報告されています。

miR-221/222 以外にどのような分子経路がSFの増殖を制御しているか?

SFの増殖を制御するためには、細胞周期阻害因子であるp27やp57などの他の分子が関与しています。これらの分子は細胞周期を調節し、細胞の増殖を抑制する役割を果たします。また、細胞外マトリックス（ECM）関連の遺伝子もSFの増殖を制御するために重要です。ECMは関節においてサポートを提供するだけでなく、細胞間のコミュニケーションや運動を促進します。例えば、lubricinやintegrin成分Itga3などのECM関連分子の発現が制御されることで、SFの病態形成が影響を受ける可能性があります。

miR-221/222 の発現制御に関わる転写因子はどのようなものか?

miR-221/222の発現制御には、Nrf2（Nfe2l2）、AP-1、NF-κB、Bach1などの転写因子が関与しています。これらの転写因子はmiR-221/222の遺伝子活性を正に調節する可能性があり、病的なSFの増殖を促進する役割を果たすことが示唆されています。特に、Nrf2（Nfe2l2）やBach1などの新しい転写因子がmiR-221/222の活性を調節する可能性があり、これらの転写因子が関節リウマチにおけるSFの病的な増殖を拡大させる役割を果たす可能性があります。