ガスデルミンDによって媒介される代謝クロストークが組織修復を促進する

核心概念

ガスデルミンDは、マクロファージから11,12-EETと呼ばれる生物活性を持つオキシリピンを分泌し、FGF-FGFR シグナリングを増幅することで筋肉幹細胞の活性化と増殖を促進し、組織修復を加速する。

要約

本研究では、ガスデルミンD(GSDMD)依存性の非カノニカルな代謝分泌機能に着目し、組織修復における役割を明らかにした。

まず、GSDMD欠損マクロファージでは組織修復が遅延したが、局所の炎症環境やピロプトーシスプロセスには影響がないことを示した。次に、活性化マクロファージの代謝分泌物プロファイリングを行い、GSDMD依存的に11,12-エポキシエイコサトリエン酸(11,12-EET)が分泌されることを発見した。

11,12-EETの補充や、その分解酵素Ephx2の欠損により、筋肉再生が促進された。さらに、加齢筋肉ではEphx2の蓄積が見られ、11,12-EETの連続投与により筋肉の若返りが観察された。

機序として、11,12-EETがFGF-FGFRシグナリングを増幅し、筋肉幹細胞の活性化と増殖を促進することが明らかになった。

以上より、GSDMD依存的な代謝クロストークが組織修復を制御する新たなメカニズムが示された。この知見は、損傷や加齢に伴う組織修復の新しい治療アプローチにつながると期待される。

統計

GSDMD欠損マクロファージでは組織修復が遅延した。
11,12-EETの補充や、その分解酵素Ephx2の欠損により、筋肉再生が促進された。
加齢筋肉ではEphx2の蓄積が見られ、11,12-EETの連続投与により筋肉の若返りが観察された。

引用

11,12-EETは筋肉幹細胞の活性化と増殖を促進する生物活性を持つオキシリピンである。
11,12-EETはFGF-FGFRシグナリングを増幅することで、組織修復を加速する。

抽出されたキーインサイト

Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair - Nature

by Zhexu Chi,Sh... 場所 www.nature.com 09-11-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08022-7

深掘り質問

GSDMD以外の代謝経路はどのように組織修復に関与しているか?

GSDMD（Gasdermin D）以外の代謝経路も組織修復において重要な役割を果たしています。例えば、脂肪酸代謝やアミノ酸代謝は、細胞のエネルギー供給や合成過程において重要です。特に、脂肪酸の酸化は、エネルギーを供給するだけでなく、炎症反応を調節する役割も持っています。さらに、アミノ酸の代謝は、細胞の成長や再生に必要なタンパク質合成を促進します。これらの代謝経路は、マクロファージや筋肉幹細胞（MuSCs）などの細胞の機能をサポートし、組織修復の過程での細胞間の相互作用を強化します。したがって、GSDMD以外の代謝経路も、組織修復における重要なメカニズムとして機能しています。

GSDMD依存的な代謝クロストークは他の組織の修復にも適用できるか?

GSDMD依存的な代謝クロストークは、他の組織の修復にも適用可能であると考えられます。特に、マクロファージと他の細胞タイプ（例えば、線維芽細胞や内皮細胞）との間の代謝的相互作用は、さまざまな組織の再生において重要です。GSDMDが関与する代謝物の分泌は、炎症反応の調節や細胞の再生を促進するため、心筋、肝臓、神経組織などの修復過程にも影響を与える可能性があります。したがって、GSDMD依存的なメカニズムは、特定の組織に特化した治療戦略の開発においても有用であると期待されます。

11,12-EETの作用機序は他の生理学的プロセスにも影響を及ぼすか?

11,12-EET（11,12-エポキシエイコサトリエン酸）は、筋肉再生において重要な役割を果たすだけでなく、他の生理学的プロセスにも影響を及ぼす可能性があります。具体的には、11,12-EETは、FGF（線維芽細胞成長因子）とFGFR（FGF受容体）シグナル伝達を強化することにより、細胞の増殖や分化を促進します。このメカニズムは、創傷治癒や血管新生、さらには神経再生など、さまざまな生理的過程においても重要です。さらに、11,12-EETは、抗炎症作用や血管拡張作用を持つことが知られており、これにより全身的な健康状態や代謝にも寄与する可能性があります。したがって、11,12-EETの作用機序は、組織修復だけでなく、他の生理学的プロセスにも広範な影響を与えると考えられます。