カンジダ・アルビカンス感染時のIRE1αの非典型的な活性化が、マクロファージの殺菌活性を高める

核心概念

カンジダ・アルビカンス感染によりIRE1αが非典型的に活性化され、マクロファージの殺菌活性を促進する。

要約

本研究では、カンジダ・アルビカンス感染によりマクロファージのIRE1αが活性化されることを示した。この活性化は、タンパク質の不全折りたたみには依存せず、C型レクチン受容体シグナル伝達を介して生じることが明らかになった。
IRE1αの欠失により、マクロファージのファゴソーム成熟が阻害され、カンジダの細胞内増殖が促進された。機序として、IRE1αがファゴソーム内のカルシウムフラックスを調節し、ファゴリソソーム融合を促進することが示された。
さらに、in vivoの実験では、IRE1αの欠失により、マクロファージおよび好中球の殺菌活性が低下し、血清サイトカイン濃度が上昇することが明らかになった。
以上より、IRE1αはカンジダ感染に対するマクロファージの抗菌活性を調節する重要な因子であることが示された。

統計

カンジダ感染4時間後のIRE1ΔRマクロファージにおけるXbp1スプライシングの減少
カンジダ感染4時間後のIRE1ΔRマクロファージにおけるLAMP1のファゴソームへの集積の低下
カンジダ感染7時間後のIRE1ΔRマクロファージにおける殺菌活性の低下

引用

「カンジダ・アルビカンス感染によりIRE1αが活性化され、マクロファージの殺菌活性を促進する」
「IRE1αの欠失により、ファゴソーム内のカルシウムフラックスが低下し、ファゴリソソーム融合が阻害される」
「in vivoでは、IRE1αの欠失により、マクロファージおよび好中球の殺菌活性が低下し、血清サイトカイン濃度が上昇する」

抽出されたキーインサイト

Non-canonical activation of IRE1α during Candida albicans infection enhances macrophage fungicidal activity

by McFadden,M. ... 場所 www.biorxiv.org 10-02-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.02.560560v2

深掘り質問

カンジダ感染以外の状況でも、IRE1αの非典型的な活性化が見られるか?

IRE1αは、カンジダ感染以外の状況でも非典型的な活性化が報告されています。従来、IRE1αはタンパク質の異常折りたたみに応答して活性化されると考えられていましたが、最近の研究では、微生物感染やパターン認識受容体（PRR）によるシグナル伝達によってIRE1αが活性化されることが示されています。具体的には、カンジダ感染によるCLR経路を介したIRE1αの活性化や、TLR経路を介さないIRE1αの活性化が報告されており、これらの研究からIRE1αの非典型的な活性化が感染以外の状況でも起こり得ることが示唆されています。

IRE1αの活性化機構の詳細は何か?ファゴソームへのカルシウムの取り込み機構はどのように調節されているのか?

IRE1αの活性化機構は、カンジダ感染においてCLR経路を介したシグナル伝達によってトリガーされることが明らかになっています。この活性化はタンパク質の異常折りたたみに依存せず、新規遺伝子合成も必要とされないことが示されています。ファゴソームへのカルシウムの取り込み機構は、IRE1αが特定の遺伝子の発現を調節することによって制御されている可能性があります。具体的には、IRE1αの活性化によってカルシウムシグナル関連遺伝子の発現が変化し、ファゴソームへのカルシウムフラックスが促進されることが示唆されています。このような機構によって、IRE1αはファゴソームの成熟を調節し、カンジダ感染に対するマクロファージの抗真菌活性をサポートしていると考えられます。

IRE1αの活性化と宿主の性別による違いはどのように関連しているのか?

IRE1αの活性化と宿主の性別による違いは、カンジダ感染における宿主の免疫応答に影響を与える可能性があります。研究結果から、IRE1αの活性化によってサイトカインの産生が抑制されることが示されています。この抑制効果は、特に雌性マウスにおいて顕著であり、雄性マウスでは一般的に制御マウスと類似したサイトカインレベルが観察されます。さらに、IRE1αの活性化は、マクロファージや好中球の真菌殺菌活性に影響を与えることが示されており、IRE1αの機能は宿主の性別によって異なる可能性があります。このような性別による違いは、IRE1αが免疫応答や真菌感染における宿主の制御に重要な役割を果たしていることを示唆しています。