口腔扁平上皮癌の悪性進行を促進するPA2γによるC1QBPを介した酸化的リン酸化機能の亢進

核心概念

PA2γはC1QBPと相互作用し、その安定性を高めることで、酸化的リン酸化機能を亢進させ、口腔扁平上皮癌の悪性進行を促進する。

要約

本研究では、口腔扁平上皮癌(OSCC)を主な研究モデルとして、PA2γがC1QBPと相互作用し、その安定性を高めることを明らかにした。この相互作用により、酸化的リン酸化(OXPHOS)機能が亢進し、ATP産生とROS生成が増加することで、OSCC細胞の増殖、遊走、浸潤が促進された。
具体的には以下の知見が得られた:

1. PA2γはC1QBPと結合し、その蛋白質レベルを上昇させる。この相互作用はC1QBPのN末端領域を介して行われる。
2. PA2γとC1QBPは細胞内のミトコンドリアに共局在し、ミトコンドリアの形態と機能を制御する。PA2γ過剰発現はミトコンドリアの融合を促進し、OXPHOSを亢進させる。
3. PA2γによるC1QBPの安定化は、OPA1、MFN1、MFN2、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の発現を上昇させ、OXPHOSを促進する。
4. PA2γ過剰発現はOSCC細胞の増殖、遊走、浸潤能を高めるが、C1QBPのノックダウンによりこれらの悪性形質が抑制される。
5. OSCCの臨床検体において、PA2γとC1QBPの発現は正の相関を示し、両者の高発現は予後不良と関連する。

以上の結果から、PA2γはC1QBPと相互作用してその安定性を高め、ミトコンドリアのOXPHOS機能を亢進させることで、OSCCの悪性進行を促進することが明らかとなった。PA2γとC1QBPは、OSCCの治療と予後予測における有望な標的分子であると考えられる。

統計

ミトコンドリアの形態と機能に関する指標:

ミトコンドリアの空胞数は減少し、稜密度は増加した
ミトコンドリアの長さと面積が増加した
基礎呼吸、最大呼吸、ATP産生が有意に上昇した
ROS産生が有意に増加した

引用

"PA28γは、C1QBPと相互作用してその安定性を高め、ミトコンドリアのOXPHOS機能を亢進させることで、OSCCの悪性進行を促進する。"
"PA28γとC1QBPの発現は正の相関を示し、両者の高発現はOSCC患者の予後不良と関連する。"

抽出されたキーインサイト

PA28γ promotes the malignant progression of tumor by elevating mitochondrial function via C1QBP

by Wang,J., Shi... 場所 www.biorxiv.org 07-23-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.23.604769v1

深掘り質問

PA28γとC1QBPの相互作用がミトコンドリア機能以外の細胞プロセスにどのような影響を及ぼすか?

PA28γとC1QBPの相互作用は、ミトコンドリア機能の向上に加えて、細胞の生存、増殖、移動、浸潤といった他の重要な細胞プロセスにも影響を及ぼします。具体的には、PA28γがC1QBPの安定性を高めることで、ミトコンドリアの酸化的リン酸化（OXPHOS）が促進され、ATPの生成が増加します。これにより、細胞はエネルギーを効率的に供給され、細胞の代謝活性が向上します。また、C1QBPの安定化は、細胞内の活性酸素種（ROS）の生成を増加させ、これが細胞の浸潤や転移を促進するシグナル伝達経路を活性化する可能性があります。さらに、PA28γは他のシグナル伝達経路にも関与しており、例えば、腫瘍微小環境における免疫応答の調節や、がん細胞の代謝リプログラミングに寄与することが示唆されています。

PA28γ以外の因子がC1QBPの安定性を調節する機構はあるか?

C1QBPの安定性は、PA28γ以外にもいくつかの因子によって調節される可能性があります。例えば、C1QBPはさまざまなポスト翻訳修飾（PTM）を受けることが知られており、これらの修飾がC1QBPの安定性や機能に影響を与えることがあります。具体的には、アセチル化やユビキチン化などの修飾がC1QBPの分解に関与することが考えられます。また、他のシャペロンタンパク質やプロテアソーム関連因子もC1QBPの安定性に寄与する可能性があります。さらに、細胞のストレス応答や代謝状態もC1QBPの安定性に影響を与える要因となり得ます。これらの因子が相互に作用し、C1QBPの機能を調節することで、細胞の生理的および病理的なプロセスに影響を与えることが期待されます。

ミトコンドリア機能の亢進以外に、OSCCの悪性化に関与する代謝リプログラミングの特徴はどのようなものか?

OSCCの悪性化に関与する代謝リプログラミングの特徴は、ミトコンドリア機能の亢進に加えて、主に以下のような要素が挙げられます。まず、グルコース代謝の変化が重要です。がん細胞は、Warburg効果と呼ばれる現象により、酸素が十分に存在する状況でも主に解糖系を利用してエネルギーを生成します。これにより、細胞は迅速にエネルギーを供給し、代謝中間体を生成して細胞増殖に必要な生合成経路を活性化します。
次に、脂質代謝の変化もOSCCの悪性化に寄与します。がん細胞は、脂肪酸の合成や取り込みを増加させ、細胞膜の構成要素やエネルギー源として利用します。さらに、アミノ酸代謝の変化も重要であり、特にグルタミンの取り込みと代謝ががん細胞の成長に寄与することが知られています。
最後に、腫瘍微小環境との相互作用も代謝リプログラミングに影響を与え、がん細胞の浸潤や転移を促進します。これらの代謝の変化は、OSCCの悪性化において重要な役割を果たし、治療のターゲットとしての可能性を示唆しています。