インサイト - 細胞生物学 - # FABP4を介した腫瘍関連マクロファージの脂肪代謝と乳がん転移

脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)が腫瘍関連マクロファージの脂肪蓄積とリポリシスを促進し、乳がんの転移を促進する

Q: FABP4以外の脂肪代謝関連因子がTAMの機能と乳がん進展にどのように関与しているか?

FABP4は、TAM（腫瘍関連マクロファージ）の脂肪代謝において重要な役割を果たしていますが、他にも脂肪代謝に関連する因子がTAMの機能や乳がんの進展に寄与しています。例えば、CD36は脂肪酸の取り込みを促進する膜タンパク質であり、TAMにおける脂肪酸の蓄積に寄与します。CD36の発現が高いTAMは、脂肪酸を効率的に取り込み、これが腫瘍微小環境における免疫抑制や腫瘍促進に寄与することが示されています。また、PPARγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）も脂肪代謝に関与し、TAMの代謝状態を変化させることで、腫瘍の進展を助長する可能性があります。これらの因子は、FABP4と相互作用し、脂肪酸の代謝や蓄積を調整することで、TAMの機能を変化させ、乳がんの進展に寄与することが考えられます。

Q: FABP4/脂肪代謝経路を標的とした新規治療法の開発は可能か?

FABP4や脂肪代謝経路を標的とした新規治療法の開発は、乳がん治療において有望なアプローチとなる可能性があります。FABP4は、TAMにおける脂肪酸の蓄積とリポリシスを調節する重要な因子であり、その機能を阻害することで、腫瘍の進展を抑制できる可能性があります。具体的には、FABP4の発現を抑制する薬剤や、FABP4と脂肪酸の結合を阻害する小分子化合物の開発が考えられます。また、脂肪代謝経路全体をターゲットにした治療法も有望です。例えば、脂肪酸の取り込みや代謝を調節する酵素（DGATやGPATなど）を標的とすることで、TAMの脂肪酸代謝を制御し、腫瘍の進展を抑制することが期待されます。これにより、乳がんの治療における新たな戦略が提供されるでしょう。

Q: TAMの脂肪代謝と腫瘍微小環境の他の代謝変化(糖代謝、アミノ酸代謝など)との関連性はどのようなものか?

TAMの脂肪代謝は、腫瘍微小環境における他の代謝変化、特に糖代謝やアミノ酸代謝と密接に関連しています。腫瘍細胞は、エネルギー源として脂肪酸だけでなく、グルコースやアミノ酸も利用します。TAMが脂肪酸を蓄積することで、腫瘍細胞に対するエネルギー供給が増加し、腫瘍の成長を促進する可能性があります。さらに、TAMは糖代謝を調節することで、腫瘍微小環境のpHや酸素濃度を変化させ、腫瘍細胞の代謝に影響を与えることがあります。アミノ酸代謝においても、TAMは腫瘍細胞に必要なアミノ酸を供給し、腫瘍の成長を助ける役割を果たすことが示されています。これらの代謝経路は相互に作用し、腫瘍微小環境の代謝状態を複雑に形成しており、TAMの脂肪代謝はこれらの経路と連携して腫瘍の進展に寄与していると考えられます。

核心概念

FABP4は、不飽和脂肪酸によるマクロファージの脂肪蓄積と利用を促進し、乳がんの転移に寄与する。

要約

本研究では、腫瘍関連マクロファージ(TAM)における脂肪蓄積と利用の分子メカニズムを明らかにした。

不飽和脂肪酸(OA、LA)は飽和脂肪酸(PA、SA)と比べ、マクロファージにおいて脂肪滴の蓄積を促進する。
不飽和脂肪酸はFABP4/C/EBPαシグナル経路を活性化し、中性脂肪合成酵素(GPAT1、DGAT1/2)の発現を誘導することで、脂肪滴の蓄積を促進する。
FABP4欠損により、不飽和脂肪酸による脂肪蓄積とリポリシスが抑制される。
FABP4発現のTAMは、不飽和脂肪酸を利用して乳がん細胞の遊走を促進する。
乳がん患者の検討では、FABP4発現の高いTAMが腫瘍サイズ、転移、予後不良と関連していた。

以上より、FABP4は不飽和脂肪酸によるTAMの脂肪代謝を調節し、乳がんの転移に寄与することが示された。

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biorxiv.org

統計

不飽和脂肪酸は飽和脂肪酸と比べ、マクロファージの酸素消費率を有意に増加させた。
不飽和脂肪酸はマクロファージにおいて、脂肪滴の蓄積を有意に促進した。
LAはマクロファージのGpam1、Dgat1、Dgat2の発現を有意に増加させたが、FABP4欠損により有意に抑制された。
FABP4欠損マクロファージでは、LAによる脂肪滴蓄積、GPAT1/DGAT1発現が有意に減少した。
FABP4発現の高いTAMは、乳がん患者の腫瘍サイズ、転移、予後不良と有意に関連していた。

引用

不飽和脂肪酸は飽和脂肪酸と比べ、マクロファージにおいて脂肪滴の蓄積を促進する。
FABP4はC/EBPαを活性化することで、中性脂肪合成酵素の発現を誘導し、脂肪滴の蓄積を促進する。
FABP4欠損はLAによる脂肪蓄積とリポリシスを有意に抑制する。
FABP4発現の高いTAMは、乳がんの転移と予後不良と関連する。

抽出されたキーインサイト

FABP4-mediated lipid accumulation and lipolysis in tumor associated macrophages promote breast cancer metastasis

by Li,B. 場所 www.biorxiv.org 07-04-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.02.601733v1

深掘り質問

FABP4以外の脂肪代謝関連因子がTAMの機能と乳がん進展にどのように関与しているか?

FABP4は、TAM（腫瘍関連マクロファージ）の脂肪代謝において重要な役割を果たしていますが、他にも脂肪代謝に関連する因子がTAMの機能や乳がんの進展に寄与しています。例えば、CD36は脂肪酸の取り込みを促進する膜タンパク質であり、TAMにおける脂肪酸の蓄積に寄与します。CD36の発現が高いTAMは、脂肪酸を効率的に取り込み、これが腫瘍微小環境における免疫抑制や腫瘍促進に寄与することが示されています。また、PPARγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）も脂肪代謝に関与し、TAMの代謝状態を変化させることで、腫瘍の進展を助長する可能性があります。これらの因子は、FABP4と相互作用し、脂肪酸の代謝や蓄積を調整することで、TAMの機能を変化させ、乳がんの進展に寄与することが考えられます。

FABP4/脂肪代謝経路を標的とした新規治療法の開発は可能か?

FABP4や脂肪代謝経路を標的とした新規治療法の開発は、乳がん治療において有望なアプローチとなる可能性があります。FABP4は、TAMにおける脂肪酸の蓄積とリポリシスを調節する重要な因子であり、その機能を阻害することで、腫瘍の進展を抑制できる可能性があります。具体的には、FABP4の発現を抑制する薬剤や、FABP4と脂肪酸の結合を阻害する小分子化合物の開発が考えられます。また、脂肪代謝経路全体をターゲットにした治療法も有望です。例えば、脂肪酸の取り込みや代謝を調節する酵素（DGATやGPATなど）を標的とすることで、TAMの脂肪酸代謝を制御し、腫瘍の進展を抑制することが期待されます。これにより、乳がんの治療における新たな戦略が提供されるでしょう。

TAMの脂肪代謝と腫瘍微小環境の他の代謝変化(糖代謝、アミノ酸代謝など)との関連性はどのようなものか?

TAMの脂肪代謝は、腫瘍微小環境における他の代謝変化、特に糖代謝やアミノ酸代謝と密接に関連しています。腫瘍細胞は、エネルギー源として脂肪酸だけでなく、グルコースやアミノ酸も利用します。TAMが脂肪酸を蓄積することで、腫瘍細胞に対するエネルギー供給が増加し、腫瘍の成長を促進する可能性があります。さらに、TAMは糖代謝を調節することで、腫瘍微小環境のpHや酸素濃度を変化させ、腫瘍細胞の代謝に影響を与えることがあります。アミノ酸代謝においても、TAMは腫瘍細胞に必要なアミノ酸を供給し、腫瘍の成長を助ける役割を果たすことが示されています。これらの代謝経路は相互に作用し、腫瘍微小環境の代謝状態を複雑に形成しており、TAMの脂肪代謝はこれらの経路と連携して腫瘍の進展に寄与していると考えられます。