大腸桿菌和綠膿桿菌中異質性的排出泵表達支撐了對抗菌肽的表型耐藥性

Q: 如何進一步探索表型耐藥性在臨床感染中的作用和影響?

進一步探索表型耐藥性在臨床感染中的作用和影響，可以從以下幾個方面著手： 臨床樣本分析：收集來自不同感染病例的臨床樣本，進行基因組學和轉錄組學分析，以識別與表型耐藥性相關的基因和表達模式。這可以幫助了解在不同感染環境中，細菌如何調節其耐藥性。 動物模型研究：利用動物模型來模擬臨床感染情況，觀察表型耐藥性在感染過程中的表現及其對治療效果的影響。這可以提供有關耐藥性如何影響治療結果的實驗數據。 抗菌肽的作用機制研究：深入研究抗菌肽的作用機制，特別是如何影響細菌的生理狀態和基因表達。這可以幫助識別細菌在面對抗菌肽時的適應性反應。 新型治療策略的開發：基於對表型耐藥性的理解，開發新型的治療策略，例如結合抗菌肽與排出泵抑制劑或其他輔助療法，以克服細菌的耐藥性。 臨床試驗：設計臨床試驗來評估新療法的有效性，特別是針對那些顯示出表型耐藥性的細菌株。這可以幫助確定新療法在臨床環境中的實用性。

Q: 除了排出泵和膜脂質改變,細菌是否還有其他機制來降低抗菌肽的細胞內累積?

除了排出泵和膜脂質改變，細菌還可以通過以下幾種機制來降低抗菌肽的細胞內累積： 外膜囊泡的分泌：細菌可以通過分泌外膜囊泡（OMVs）來去除抗菌肽。這些囊泡可以吸附並去除環境中的抗菌肽，降低其對細菌的影響。 蛋白酶和肽酶的活性：細菌可以利用內部或外部的蛋白酶和肽酶來降解抗菌肽，從而減少其在細胞內的累積和活性。 代謝調節：細菌可能會調節其代謝途徑，以降低抗菌肽的內部濃度。例如，通過改變能量產生和消耗的方式，細菌可以減少抗菌肽的吸收和累積。 基因表達調控：細菌可以通過調控與抗菌肽抵抗相關的基因表達來降低抗菌肽的內部累積。例如，某些轉錄因子可能會上調與抗菌肽排出或降解相關的基因。 形成生物膜：在生物膜中，細菌可以形成一個保護性環境，減少抗菌肽的滲透和作用，從而降低其細胞內的累積。

Q: 表型耐藥性是否也存在於其他類型的抗菌劑中,以及如何利用這一機制來開發新的治療策略?

是的，表型耐藥性不僅存在於抗菌肽中，還可以在其他類型的抗菌劑中觀察到。以下是一些相關的觀察和潛在的治療策略： 小分子抗生素：研究顯示，細菌對小分子抗生素（如氨基糖苷類和四環素）也可能表現出表型耐藥性。這種耐藥性通常與細菌的生長狀態和代謝活性有關。 耐藥性機制的識別：通過對不同抗菌劑的耐藥性機制進行深入研究，可以識別出細菌在面對這些藥物時的適應性反應，這有助於開發新的治療策略。 結合療法：利用表型耐藥性的知識，可以設計結合療法，例如將抗生素與排出泵抑制劑或代謝調節劑聯合使用，以提高抗菌劑的療效。 靶向代謝途徑：開發針對細菌代謝途徑的藥物，這些藥物可以干擾細菌的能量產生和消耗，從而提高抗菌劑的內部累積。 新型抗菌劑的開發：基於對表型耐藥性的理解，開發新型抗菌劑，這些抗菌劑能夠有效地克服細菌的耐藥性，並在臨床上提供更好的治療效果。 通過這些策略，可以更有效地應對細菌的表型耐藥性，並提高抗菌治療的成功率。

核心概念

細菌群體中存在兩種表型亞群:一種能夠高度累積抗菌肽,另一種則能夠通過增強排出泵、膜脂質改變和分泌外膜囊泡來降低抗菌肽的累積,從而逃避抗菌肽的殺滅作用。

要約

本研究發現,大腸桿菌和綠膿桿菌在靜止生長期內存在兩種表型亞群:高累積亞群和低累積亞群。高累積亞群能夠在細胞內高度累積抗菌肽tachyplesin,從而導致細胞死亡。相反,低累積亞群通過增強排出泵、膜脂質改變和分泌外膜囊泡等機制來降低tachyplesin的細胞內累積,從而逃避抗菌肽的殺滅作用。轉錄組分析顯示,低累積亞群上調了多種主要轉運體超家族(MFS)和抗藥性-結節-分裂(RND)排出泵的基因表達,並調節了脂多糖(LPS)合成和組裝、外膜囊泡分泌以及蛋白酶/肽酶活性等生物學過程。此外,補充營養物質或使用排出泵抑制劑可以防止低累積亞群的形成,增強tachyplesin對靜止生長期細菌的殺滅作用。這些發現為開發新的抗菌肽組合療法提供了重要線索。

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biorxiv.org

統計

細菌細胞內tachyplesin-NBD的平均螢光強度為15,000 a.u.
低累積亞群細菌的tachyplesin-NBD螢光強度中位數為3,600 a.u.
高累積亞群細菌的tachyplesin-NBD螢光強度中位數為32,000 a.u.
添加CCCP後,低累積亞群不再出現。
添加sertraline後,低累積亞群的形成被抑制。
在含有葡萄糖和酪氨酸的M9培養基中培養的細菌,tachyplesin的殺滅作用增強。

引用

"細菌群體中存在兩種表型亞群:一種能夠高度累積抗菌肽,另一種則能夠通過增強排出泵、膜脂質改變和分泌外膜囊泡來降低抗菌肽的累積,從而逃避抗菌肽的殺滅作用。"
"補充營養物質或使用排出泵抑制劑可以防止低累積亞群的形成,增強tachyplesin對靜止生長期細菌的殺滅作用。"

抽出されたキーインサイト

Heterogeneous efflux pump expression underpins phenotypic resistance to antimicrobial peptides

by Lee,K. K., L... 場所 www.biorxiv.org 04-22-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.590445v2

深掘り質問

如何進一步探索表型耐藥性在臨床感染中的作用和影響?

進一步探索表型耐藥性在臨床感染中的作用和影響，可以從以下幾個方面著手：

臨床樣本分析：收集來自不同感染病例的臨床樣本，進行基因組學和轉錄組學分析，以識別與表型耐藥性相關的基因和表達模式。這可以幫助了解在不同感染環境中，細菌如何調節其耐藥性。

動物模型研究：利用動物模型來模擬臨床感染情況，觀察表型耐藥性在感染過程中的表現及其對治療效果的影響。這可以提供有關耐藥性如何影響治療結果的實驗數據。

抗菌肽的作用機制研究：深入研究抗菌肽的作用機制，特別是如何影響細菌的生理狀態和基因表達。這可以幫助識別細菌在面對抗菌肽時的適應性反應。

新型治療策略的開發：基於對表型耐藥性的理解，開發新型的治療策略，例如結合抗菌肽與排出泵抑制劑或其他輔助療法，以克服細菌的耐藥性。

臨床試驗：設計臨床試驗來評估新療法的有效性，特別是針對那些顯示出表型耐藥性的細菌株。這可以幫助確定新療法在臨床環境中的實用性。

除了排出泵和膜脂質改變,細菌是否還有其他機制來降低抗菌肽的細胞內累積?

除了排出泵和膜脂質改變，細菌還可以通過以下幾種機制來降低抗菌肽的細胞內累積：

外膜囊泡的分泌：細菌可以通過分泌外膜囊泡（OMVs）來去除抗菌肽。這些囊泡可以吸附並去除環境中的抗菌肽，降低其對細菌的影響。

蛋白酶和肽酶的活性：細菌可以利用內部或外部的蛋白酶和肽酶來降解抗菌肽，從而減少其在細胞內的累積和活性。

代謝調節：細菌可能會調節其代謝途徑，以降低抗菌肽的內部濃度。例如，通過改變能量產生和消耗的方式，細菌可以減少抗菌肽的吸收和累積。

基因表達調控：細菌可以通過調控與抗菌肽抵抗相關的基因表達來降低抗菌肽的內部累積。例如，某些轉錄因子可能會上調與抗菌肽排出或降解相關的基因。

形成生物膜：在生物膜中，細菌可以形成一個保護性環境，減少抗菌肽的滲透和作用，從而降低其細胞內的累積。

表型耐藥性是否也存在於其他類型的抗菌劑中,以及如何利用這一機制來開發新的治療策略?

是的，表型耐藥性不僅存在於抗菌肽中，還可以在其他類型的抗菌劑中觀察到。以下是一些相關的觀察和潛在的治療策略：

小分子抗生素：研究顯示，細菌對小分子抗生素（如氨基糖苷類和四環素）也可能表現出表型耐藥性。這種耐藥性通常與細菌的生長狀態和代謝活性有關。

耐藥性機制的識別：通過對不同抗菌劑的耐藥性機制進行深入研究，可以識別出細菌在面對這些藥物時的適應性反應，這有助於開發新的治療策略。

結合療法：利用表型耐藥性的知識，可以設計結合療法，例如將抗生素與排出泵抑制劑或代謝調節劑聯合使用，以提高抗菌劑的療效。

靶向代謝途徑：開發針對細菌代謝途徑的藥物，這些藥物可以干擾細菌的能量產生和消耗，從而提高抗菌劑的內部累積。

新型抗菌劑的開發：基於對表型耐藥性的理解，開發新型抗菌劑，這些抗菌劑能夠有效地克服細菌的耐藥性，並在臨床上提供更好的治療效果。

通過這些策略，可以更有效地應對細菌的表型耐藥性，並提高抗菌治療的成功率。