결핵 병원성에 기여하는 호중구 유래 IL-17

核心概念

결핵 감염 시 호중구(Ly6G+ 세포)가 주요 IL-17 생산원이며, IL-17-COX2-호중구 축이 결핵 병원성을 악화시킨다.

要約

이 연구는 결핵 감염 시 호중구(Ly6G+ 세포)가 주요 Mycobacterium tuberculosis(Mtb) 숙주 세포이며, 이들 호중구에서 생산되는 IL-17이 결핵 병원성을 악화시킨다는 것을 보여준다.

주요 결과:

1. Mtb 감염 마우스 폐에서 Ly6G+ 호중구가 가장 많은 Mtb를 포함하고 있었다. BCG 백신 접종 후에도 Ly6G+ 호중구 내 Mtb가 지속적으로 발견되었다.
2. IFNγ 결핍 마우스에서 과도한 Ly6G+ 호중구 침윤과 이들 내 Mtb 부담이 심각한 결핵 병리와 사망률 증가와 연관되었다.
3. Ly6G+ 호중구가 주요 IL-17 생산원이었으며, IL-17 중화 및 COX2 억제가 Ly6G+ 호중구 침윤과 병리를 감소시켰다.
4. WT 마우스에서도 RORγt 억제제 또는 COX2 억제제 투여가 Ly6G+ 호중구 내 Mtb 부담을 낮추고 BCG 백신 효능을 높였다.
5. 결핵 환자 데이터 분석 결과, 높은 호중구 수와 IL-17 수준이 불량한 치료 결과와 연관되었다.

종합하면, IL-17-COX2-호중구 축이 결핵 병원성에 기여하며, 이를 타깃으로 한 치료법 개발이 필요할 것으로 보인다.

統計

IFNγ 결핍 마우스에서 Mtb 감염 후 폐 내 CXCL1, CXCL2, IL-1β, IL-1α, IL-6, IL-17A, M-CSF, CCL3, TNFα가 유의하게 증가했다.
IFNγ 결핍 마우스에서 Mtb 감염 후 폐 내 IFNγ, IL-12, IL-9, IL-10, IL-15, IL-18, IL-27, IL-28이 유의하게 감소했다.
결핵 환자 데이터 분석 결과, 치료 실패군에서 치료 성공군에 비해 혈청 IL-17 수준과 혈중 호중구 수가 유의하게 높았다.

引用

"Ly6G+Gra 또한 Mtb 감염 WT 또는 IFNγ−/− 마우스의 폐에서 IL-17의 주요 공급원으로 작용한다."
"IL-17과 PGE2는 보호 상관관계의 부정적 지표이며, 우리는 이 친병원성 IL-17-COX2-Ly6G+Gra 축을 표적으로 하여 결핵 예방 및 치료를 제안한다."

抽出されたキーインサイト

Ly6G+Granulocytes-derived IL-17 limits protective host responses and promotes tuberculosis pathogenesis

by Sharma,P., S... 場所 www.biorxiv.org 10-06-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.10.05.561061v2

深掘り質問

결핵 감염 시 호중구 유래 IL-17 생산 기전은 무엇일까?

결핵 감염 시 호중구(Ly6G+Gra)는 IL-17의 주요 생산원으로 작용한다. 연구에 따르면, Mtb 감염된 마우스의 폐에서 호중구는 IL-17을 생성하며, 이는 Th17 세포와는 독립적인 경로로 이루어진다. 특히, IFNγ−/− 마우스에서 IL-23의 증가가 관찰되지 않았음에도 불구하고, 호중구는 IL-17을 지속적으로 생산하는 것으로 나타났다. 이는 호중구가 IL-17 수용체를 발현하고 있어 IL-17의 자가 자극을 통해 IL-17을 생성할 수 있는 가능성을 시사한다. 또한, PGE2는 IL-17의 생산을 촉진하는 역할을 하며, 호중구의 IL-17 생산을 더욱 증대시킬 수 있다. 이러한 IL-17-Ly6G+Gra 축은 결핵 병리에서 중요한 역할을 하며, 호중구가 IL-17을 생성함으로써 염증 반응을 증폭시키고, 결과적으로 결핵의 병리적 진행을 악화시킬 수 있다.

Th17 세포와 호중구 유래 IL-17의 상대적 기여도는 어떻게 평가할 수 있을까?

Th17 세포와 호중구 유래 IL-17의 상대적 기여도를 평가하기 위해서는 여러 접근 방법이 필요하다. 첫째, IL-17 생산에 기여하는 세포 유형을 분리하고, 각 세포에서의 IL-17 발현 수준을 비교하는 것이 중요하다. 연구에서는 Mtb 감염된 WT 마우스의 폐에서 CD45+CD11b−Ly6G− 세포군(주로 T 세포, B 세포 등)과 Ly6G+Gra 세포군에서 IL-17의 발현을 분석하였다. 결과적으로, Ly6G+Gra 세포군에서 80% 이상의 세포가 IL-17을 생산하는 반면, CD45+CD11b−Ly6G− 세포군에서는 약 48%가 IL-17을 생산하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 호중구가 IL-17의 주요 생산원임을 시사하며, Th17 세포의 기여도와 비교할 때 호중구의 기여가 더 크다는 것을 보여준다. 또한, IL-17 중화 항체나 RORγt 억제제를 사용하여 IL-17의 기능을 차단하고, 그에 따른 병리적 변화와 면역 반응을 관찰함으로써 두 세포 유형의 상대적 기여도를 평가할 수 있다.

호중구 내 Mtb 생존 기전과 이를 타깃으로 한 새로운 치료법 개발 가능성은 무엇일까?

호중구 내 Mtb의 생존 기전은 여러 가지로 설명될 수 있다. Mtb는 호중구의 세포 내에서 생존하며, 이들 세포는 Mtb에 대한 면역 반응을 유도하는 대신, Mtb의 생존을 돕는 환경을 제공할 수 있다. 연구에 따르면, 호중구는 Mtb의 주요 저장소로 작용하며, 이들 세포 내에서 Mtb의 생존이 관찰되었다. 호중구는 IL-17을 생성하고, 이는 염증 반응을 유도하여 Mtb의 생존을 촉진할 수 있다. 이러한 기전을 타깃으로 한 새로운 치료법 개발 가능성이 있다. 예를 들어, IL-17 중화 항체나 COX2 억제제를 사용하여 호중구의 IL-17 생산을 차단하고, 그 결과 Mtb의 생존을 감소시킬 수 있다. 연구 결과에 따르면, IL-17 중화와 COX2 억제를 병행할 경우 Mtb의 세포 내 부하가 감소하고, 결핵의 병리적 진행이 완화되는 것으로 나타났다. 따라서, 호중구 내 Mtb 생존 기전을 타깃으로 한 치료법은 결핵 예방 및 치료에 있어 새로운 접근법이 될 수 있다.