sTREM2のフレキシブルなstalkドメインは、脳内のリン脂質との相互作用を調節する

核心概念

sTREM2のstalkドメインは、TREM2とは異なるリガンド結合特性を付与し、アルツハイマー病における神経保護作用に寄与している可能性がある。

要約

論文情報

題名：sTREM2のフレキシブルなstalkドメインは、脳内のリン脂質との相互作用を調節する

研究目的

本研究では、アルツハイマー病（AD）における脳の恒常性維持と炎症反応において重要な役割を果たすミクログリア表面タンパク質であるTREM2の可溶性形態であるsTREM2の機能を分子動力学（MD）シミュレーションを用いて明らかにすることを目的とした。

方法

本研究では、野生型およびADリスク変異型（R47H）のsTREM2とTREM2のIg様ドメインのMDシミュレーションを、リン脂質（SOPSおよびSOPC）存在下および非存在下で行った。シミュレーションの結果から、RMSD、RMSF、占有率、結合自由エネルギーなどを算出し、sTREM2とTREM2の構造、ダイナミクス、リガンド結合特性を比較解析した。

結果

• sTREM2のstalkドメインは、Ig様ドメインと相互作用し、その構造を安定化させる。
• stalkドメインは、Ig様ドメイン上のSurface 1と呼ばれる領域に結合し、その結果、Expanded Surface 2と呼ばれる新たなリガンド結合部位が出現する。
• stalkドメイン自体は、リガンド結合部位としても機能し、R47H変異の存在下では、その結合性が増強される。
• R47H変異は、Ig様ドメインのリガンド結合能力を低下させ、リガンド識別能力を損なう。
• sTREM2のstalkドメインは、R47H変異によって引き起こされるリガンド結合の機能不全を部分的に回復させることができる。

結論

これらの結果から、sTREM2のstalkドメインは、TREM2とは異なるリガンド結合特性を付与し、ADにおける神経保護作用に寄与している可能性が示唆された。

意義

本研究は、sTREM2の構造と機能に関する新たな知見を提供し、ADの病態メカニズムの理解に貢献するものである。また、本研究で得られた知見は、sTREM2を標的とした新たなAD治療薬の開発に役立つ可能性がある。

限界と今後の研究

本研究では、sTREM2とTREM2のIg様ドメインのみを対象としたMDシミュレーションを行った。将来的には、細胞膜、膜結合型stalkドメイン、DAP12、TREM2の糖鎖修飾などを考慮した、より生体に近いモデルを用いたシミュレーションが必要である。また、本研究では、リン脂質を個々の可溶性リガンドとして扱ったが、生体内では、リポタンパク質などの他の成分と共存している可能性がある。今後、より生体に近いリガンド結合環境におけるTREM2の結合様式を明らかにする必要がある。

統計

sTREM2のstalkドメインは、Ig様ドメインと相互作用し、その構造を安定化させる。
stalkドメインは、Ig様ドメイン上のSurface 1と呼ばれる領域に結合し、その結果、Expanded Surface 2と呼ばれる新たなリガンド結合部位が出現する。
stalkドメイン自体は、リガンド結合部位としても機能し、R47H変異の存在下では、その結合性が増強される。

引用

抽出されたキーインサイト

The flexible stalk domain of sTREM2 modulates its interactions with phospholipids in the brain

by Saeb,D., Lie... 場所 www.biorxiv.org 09-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.04.611223v2

深掘り質問

sTREM2とTREM2の機能の違いは、ADの病態にどのように影響するのだろうか？

sTREM2とTREM2は、どちらもミクログリアの表面に存在する受容体TREM2に由来しますが、その機能は大きく異なり、この違いがADの病態に複雑に影響を与えていると考えられています。
TREM2は、細胞膜に結合した状態で機能し、その細胞外ドメインにアミロイドβ (Aβ) やリン脂質などの様々なリガンドを結合します。この結合により、ミクログリアの活性化、Aβの貪食、脂質代謝などが促進され、脳内の恒常性維持に貢献します。しかし、ADに関連するR47Hなどの変異が生じると、TREM2のリガンド結合能力や結合特異性が低下し、ミクログリアの機能不全を引き起こすと考えられています。
一方、sTREM2は、TREM2の細胞外ドメインが切断されて細胞外に分泌されたものです。sTREM2は、TREM2とは異なるリガンド結合特性を示し、例えば、Aβに対してはTREM2よりも低い親和性を示す一方、新たな結合部位である「Expanded Surface 2」を介して結合することが示唆されています。また、sTREM2は、Aβの凝集を阻害する効果や、ミクログリアのアポトーシスを抑制する効果なども報告されており、ADの病態において神経保護的な役割を担っている可能性が示唆されています。
このように、sTREM2とTREM2は、リガンド結合特性や機能が異なるため、ADの病態に与える影響も異なります。sTREM2の増加は、ADの進行を遅らせる可能性がある一方で、TREM2の機能不全は、ADの発症リスクを高めると考えられています。

sTREM2のstalkドメインを標的とした治療薬は、TREM2の機能に影響を与えないのだろうか？

sTREM2のstalkドメインを標的とした治療薬は、TREM2の機能にも影響を与える可能性があります。
最近の研究で、sTREM2のstalkドメインは、単なるTREM2の切断部位ではなく、独自の機能を持つことが明らかになってきました。stalkドメインは、sTREM2のIg様ドメインと結合し、その構造を安定化させることで、リガンド結合特性に影響を与えています。また、stalkドメイン自体もリガンド結合部位として機能し、特にAD関連変異であるR47Hが存在する場合には、リガンド結合が増強されることが示唆されています。
したがって、sTREM2のstalkドメインを標的とした治療薬は、sTREM2とリガンドとの結合を阻害するだけでなく、stalkドメインを介したsTREM2とTREM2の相互作用にも影響を与える可能性があります。その結果、TREM2を介したシグナル伝達やミクログリアの機能にも影響を及ぼす可能性は否定できません。
さらに、stalkドメインを標的とした治療薬は、sTREM2の産生自体を減少させる可能性もあります。sTREM2は、TREM2がADAM10/17によって切断されることで産生されますが、stalkドメインを標的とした治療薬は、この切断過程を阻害する可能性があります。
これらのことから、sTREM2のstalkドメインを標的とした治療薬は、TREM2の機能にも影響を与える可能性があり、その影響を詳細に評価する必要があります。

ミクログリアの機能不全は、AD以外の神経変性疾患にも関与しているのだろうか？

ミクログリアの機能不全は、AD以外の神経変性疾患にも深く関与していることが明らかになってきています。
ミクログリアは、脳内の免疫細胞として、神経細胞の生存、シナプスの刈り込み、病原体の排除など、様々な役割を担っています。しかし、様々な要因によってミクログリアの機能が破綻すると、神経炎症の慢性化、神経細胞への毒性、神経保護機能の低下などが引き起こされ、神経変性疾患の発症や進行に関与すると考えられています。
実際に、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン病などの神経変性疾患において、ミクログリアの活性化や機能異常が報告されています。
パーキンソン病では、α-シヌクレインの蓄積によってミクログリアが活性化し、炎症性サイトカインや活性酸素種を産生することで、ドーパミン神経細胞の細胞死を促進すると考えられています。
ALSでは、変異型SOD1などの遺伝子変異によってミクログリアが活性化し、運動神経細胞の変性に関与していると考えられています。
ハンチントン病では、ハンチンチンタンパク質の異常凝集によってミクログリアが活性化し、神経細胞死を促進すると考えられています。
これらの神経変性疾患において、ミクログリアの機能不全を改善することは、病気の進行を抑制するための新たな治療戦略となる可能性があります。現在、ミクログリアを標的とした様々な治療薬の開発が進められており、今後の研究の進展が期待されています。