核心概念
加齢に伴う血中因子の変化は、末梢細胞の概日リズムに影響を与え、リズムの維持または破壊を通じて、それぞれ健康と病気に影響を与える可能性がある。
要約
研究の目的
本研究は、加齢に伴うヒト血清中の因子が、培養線維芽細胞の概日リズムにどのように影響するかを調査することを目的とした。
方法
- 若年層(25~30歳)と高齢者(70~76歳)の健常者から血液を採取し、血清を採取した。
- BMAL1-ルシフェラーゼ遺伝子導入BJ-5TA線維芽細胞を、若年層または高齢者の血清で処理し、概日リズムをルシフェラーゼアッセイで評価した。
- RNAシーケンスを用いて、若年層または高齢者の血清で処理した線維芽細胞の遺伝子発現を解析した。
- CircaCompareを用いて、遺伝子発現のMESOR(リズム調整平均値)、振幅、位相を推定し、年齢層間で比較した。
- STRINGおよびIngenuity Pathway Analysis(IPA)を用いて、年齢層間で発現が異なる遺伝子の機能解析を行った。
主な結果
- 若年層と高齢者の血清はどちらも、培養線維芽細胞において同様のBMAL1-ルシフェラーゼリズムを誘導した。
- 高齢者の血清で処理した線維芽細胞では、若年層の血清で処理した細胞と比較して、概日リズムを示す遺伝子の数が有意に減少した。
- 酸化的リン酸化やミトコンドリア機能に関連する遺伝子は、高齢者の血清で処理した線維芽細胞でリズム性を失った。
- コレステロール生合成に関連する遺伝子の発現は、高齢者の血清で処理した細胞で増加した。
- CRY1、CRY2、NR1D1、NR1D2、PER3、TEFなどのいくつかの時計遺伝子の発現は、高齢者の血清で処理した細胞で有意に遅延した。
結論
加齢に伴う血中因子の変化は、末梢細胞の概日リズムに影響を与え、酸化ストレス、ミトコンドリア機能、コレステロール代謝などの加齢関連経路に影響を与える可能性がある。
意義
本研究は、加齢に伴う概日リズムの乱れの根底にあるメカニズムの理解に貢献するものである。血清中の循環因子が特定の遺伝子のリズム性、特に酸化リン酸化やコレステロール生合成に関連する遺伝子のリズム性に影響を与えるという発見は、加齢に伴う健康状態の低下の要因を理解するための新たな道を切り開くものである。
限界と今後の研究
- 本研究のサンプルサイズは比較的小さく、被験者間の個人差を完全に説明するには、さらなる研究が必要である。
- 本研究では線維芽細胞のみを対象としており、他の細胞種における加齢血清の影響を調査する必要がある。
- 末梢時計のリズムを調節する血清中の特定の因子を特定するには、さらなる研究が必要である。
統計
若年層の血清条件下では、リズム性のある転写産物の数は約18%であった。
高齢者の血清条件下では、リズム性のある転写産物の数は約12%であった。
STRING分析の結果、酸化リン酸化に関連する26個の遺伝子のうち24個が、アルツハイマー病KEGG経路と重複していた。
高齢者の血清でリズム性を失うアルツハイマー病KEGG経路には、他に31個の遺伝子が含まれていた。