オリゴマー性プロシアニジンによる好中球細胞外トラップ（NETs）の阻害は、腸腎連関を介して化学療法誘発性慢性腎障害を軽減する

核心概念

シスプラチン誘発性慢性腎臓病（CKD）の発症において、腸管バリアの破壊を介したNETs形成と、その後の腎虚血、低酸素状態、炎症、線維化への寄与が明らかになった。オリゴマー性プロシアニジン（OPC）は、NETs形成を抑制することで、これらの病態を改善する可能性を示唆している。

要約

シスプラチン誘発性慢性腎臓病におけるNETsの役割とOPCによる治療効果

本研究は、繰り返し投与される低用量シスプラチン（RLDC）によって誘発される慢性腎臓病（CKD）モデルマウスを用い、好中球細胞外トラップ（NETs）の役割とオリゴマー性プロシアニジン（OPC）の治療効果を検討した。

シスプラチンは抗腫瘍効果の高い薬剤だが、腎毒性という副作用も持ち、特に反復投与によりCKDのリスクが高まる。
好中球は自然免疫において重要な役割を果たすが、NETs形成は炎症や組織損傷、血栓症を引き起こす可能性がある。
近年、NETs形成とNLRP3インフラマソームの活性化との関連が報告されている。
OPCは抗炎症作用、抗酸化作用、腸管保護作用を持つことが知られている。

RLDCはNETs形成を誘導し、腎障害を引き起こす

RLDC投与により、マウスの腎臓においてNETsの蓄積、尿細管の損傷、線維化、アポトーシスが認められた。
PAD4ノックアウトマウスでは、NETs形成が抑制され、RLDCによる腎障害も軽減された。

NETsはNLRP3インフラマソームを活性化し、腎線維化を促進する

RLDC投与により、腎臓におけるNLRP3、カスパーゼ-1、IL-1β、IL-18、IFNγの発現が上昇した。
PAD4ノックアウトマウスでは、これらの炎症性サイトカインの発現上昇は抑制された。

NETsはTF-MMP9経路を活性化し、腎虚血と低酸素状態を引き起こす

RLDC投与により、腎臓におけるHIF-1α、TF、MMP9の発現が上昇し、TFPIの発現は低下した。
PAD4ノックアウトマウスでは、これらの変化は認められなかった。

OPCは腸管バリアを保護し、LPSの漏出を抑制する

RLDC投与により、腸管の短縮、絨毛の萎縮、炎症細胞の浸潤が認められた。
OPCはこれらの腸管損傷を抑制し、タイトジャンクションタンパク質（Claudin-1、ZO-1、Occludin）の発現を回復させた。
OPCは血漿中のLPS濃度の上昇を抑制した。

OPCは腸内細菌叢の恒常性を維持する

RLDC投与により、腸内細菌叢の多様性が減少し、Firmicutes/Bacteroidetes比が上昇した。
OPCはこれらの変化を抑制し、腸内細菌叢のバランスを回復させた。

OPCはNETs形成を阻害することで、RLDCによる腎障害を予防する

OPCはRLDC誘発性のNETs形成、腎虚血、低酸素状態、炎症、線維化を抑制した。
OPCは腎機能を改善し、尿細管の損傷を軽減した。

抽出されたキーインサイト

Inhibition on neutrophil extracellular traps by oligomeric procyanidins alleviate chemotherapy-induced chronic kidney injury via gut-kidney axis

by Luan,Y., He,... 場所 www.biorxiv.org 09-07-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.03.610977v1

深掘り質問

NETs形成を阻害する他の治療法は、シスプラチン誘発性CKDに有効だろうか？

シスプラチン誘発性CKDにおけるNETsの役割を考えると、NETs形成を阻害する他の治療法も有効である可能性があります。以下に、可能性のある治療法とその根拠を示します。

PAD4阻害剤: 本研究では、NETs形成に必須の酵素であるPAD4をノックアウトしたマウスにおいて、シスプラチン誘発性CKDが軽減されることが示されました。そのため、PAD4阻害剤はNETs形成を抑制し、CKDの進行を遅らせる可能性があります。
DNAse: NETsの主要な構成要素はDNAであるため、DNAseを投与することでNETsを分解し、その病原性を低下させることが考えられます。
ヒストン修飾酵素阻害剤: NETs形成にはヒストンのシトルリン化が重要な役割を果たします。ヒストン修飾酵素を阻害することで、NETs形成を抑制できる可能性があります。
活性酸素種（ROS）産生阻害剤: ROSはNETs形成を誘導する重要な因子です。OPCと同様に、ROS産生を阻害する薬剤はNETs形成を抑制し、シスプラチン誘発性CKDを軽減する可能性があります。
これらの治療法は、NETs形成を阻害することで、腎臓における炎症、線維化、微小循環障害を抑制し、シスプラチン誘発性CKDの進行を遅らせる可能性があります。しかし、これらの治療法の有効性と安全性を確認するためには、さらなる研究が必要です。

腸内細菌叢を直接調節する治療法は、シスプラチン誘発性CKDに有効だろうか？

本研究では、シスプラチン投与により腸内細菌叢の組成と代謝が変化し、腸管バリア機能が破綻することで、LPSの血中への移行が促進され、腎臓に炎症を引き起こすことが示唆されました。OPCはこの腸内細菌叢の乱れを改善することで、シスプラチン誘発性CKDを軽減する可能性が示唆されました。
腸内細菌叢を直接調節する治療法として、以下のものがあります。

プロバイオティクス: 特定の有用菌を投与することで、腸内細菌叢のバランスを整え、腸管バリア機能を改善する効果が期待できます。
プレバイオティクス: 有用菌の増殖を促進する食品成分を摂取することで、腸内細菌叢のバランスを改善する効果が期待できます。
糞便移植: 健康な人の糞便を患者に移植することで、腸内細菌叢を直接改善する治療法です。
これらの治療法は、腸内細菌叢を直接調節することで、腸管バリア機能を改善し、LPSの血中への移行を抑制することで、シスプラチン誘発性CKDの予防や治療に有効である可能性があります。しかし、これらの治療法の有効性と安全性を確認するためには、さらなる研究が必要です。

シスプラチン誘発性CKD以外の腎疾患においても、NETsは病態に関与しているのだろうか？

はい、シスプラチン誘発性CKD以外にも、NETsは様々な腎疾患の病態に関与していることが報告されています。
以下に、NETsが関与する腎疾患の例を挙げます。

ループス腎炎: 自己抗体によってNETs形成が促進され、腎臓の炎症を引き起こすことが報告されています。
糖尿病性腎症: 高血糖によってNETs形成が促進され、腎臓の炎症や線維化を引き起こすことが報告されています。
ANCA関連血管炎: 好中球細胞質抗体（ANCA）によってNETs形成が促進され、腎臓の血管に炎症を引き起こすことが報告されています。
IgA腎症: IgAの沈着によってNETs形成が促進され、腎臓の炎症を引き起こすことが報告されています。
これらの腎疾患において、NETsは炎症、線維化、血栓形成などを促進することで、病態の進行に関与していると考えられています。そのため、NETs形成を阻害する治療法は、これらの腎疾患の新たな治療戦略となる可能性があります。