ヒト羊膜の初期分化過程における時間依存的な BMP 誘導性転写カスケードの解明

핵심 개념

BMP シグナル活性化により引き起こされる羊膜分化の時間依存的な転写カスケードを明らかにした。TFAP2A が羊膜分化の進行に重要な役割を果たすことを示した。

초록

本研究では、ヒト多能性幹細胞を用いた再現性の高い羊膜分化モデルを確立し、BMP シグナル活性化に伴う時間依存的な転写変化を網羅的に解析した。

• BMP4 処理により、24時間以内に全ての細胞が均一に羊膜様の扁平化形態を示すようになる。
• BMP4 処理後0.5-1時間で即時応答性遺伝子GATA3が誘導され、その後12時間でTFAP2A、24時間でISL1などの早期、中期、後期応答性遺伝子が順次活性化される。
• TFAP2A ノックアウトにより、羊膜分化が不完全となり、一部の細胞で原始条の マーカーTBXTの発現が見られる。TFAP2Aは羊膜分化の進行に重要な役割を果たす。
• 初期ニホンザル胚の解析から、羊膜-原基外胚葉境界領域で羊膜分化が進行していることが示唆された。

本研究は、羊膜分化の時間依存的な転写プログラムを明らかにし、TFAP2Aが重要な制御因子であることを見出した。また、初期胚における羊膜分化の場所と時期を示唆する知見を提供した。

통계

BMP4 処理後0.5時間で GATA3 の発現が100倍以上増加した。
BMP4 処理後12時間でTFAP2A、24時間でISL1の発現が有意に上昇した。
TFAP2A ノックアウト細胞では、48時間後も原始条マーカーTBXTの発現が見られた。

인용구

「BMP シグナル活性化により引き起こされる羊膜分化の時間依存的な転写カスケードを明らかにした。」
「TFAP2Aが羊膜分化の進行に重要な役割を果たすことを示した。」
「初期胚における羊膜分化の場所と時期を示唆する知見を提供した。」

핵심 통찰 요약

Temporally resolved early BMP-driven transcriptional cascade during human amnion specification

by Sekulovski,N... 게시일 www.biorxiv.org 06-19-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.06.19.545574v2

더 깊은 질문

羊膜分化の初期段階でみられる機械的シグナルの役割はどのようなものか?

この研究では、羊膜分化の初期段階における機械的シグナルの役割が重要であることが示唆されています。以前の研究では、柔らかい基板が人間iPS細胞の集合体/嚢胞内でBMPシグナリングを誘導し、機械的に依存する方法でBMPシグナリングを活性化することができることが示されています。これは、機械的シグナリングが初期のBMPシグナリング活性化およびその後の羊膜分化に重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています。つまり、羊膜分化の初期段階では、機械的シグナルがBMPシグナリングの活性化を誘導し、その後の羊膜形成に影響を与える可能性があります。

羊膜分化と原始条形成の関係はどのように理解できるか?

この研究によると、TFAP2Aの欠如により、羊膜分化が不完全になり、一部の細胞でTBXTの発現が増加することが示されています。TFAP2Aは、羊膜運命の進行を確実にする重要な要素であり、原始条細胞様の状態を抑制することで、適切な羊膜運命の進行を確保する役割を果たしています。この結果から、TFAP2Aは羊膜分化の進行に重要であり、原始条形成と羊膜分化の間には密接な関係があることが示唆されます。TFAP2Aの存在は、原始条形成と羊膜分化の適切な進行を調節し、両者の間のバランスを維持する役割を果たしていると考えられます。

TFAP2A以外の転写因子はどのように羊膜分化を制御しているか?

TFAP2A以外の転写因子も羊膜分化を制御しており、特にGATA3が重要な役割を果たしています。この研究では、GATA3がBMP4による羊膜分化の直接的なターゲットであり、他の既知のターゲット遺伝子と同様に、GATA3の発現が早期の羊膜分化を開始することが示されています。また、ISL1も羊膜分化の早い段階で発現し、特定された羊膜細胞のマーカーとして機能します。さらに、DLX5もTFAP2Aと同様に羊膜分化を制御する転写因子として特定されており、羊膜細胞の進行中のマーカーとして機能します。これらの転写因子は、羊膜分化の異なる段階で活性化され、羊膜運命の進行を調節する重要な役割を果たしています。