ノリンのコレセプターTspan12は直接ノリンを捕捉し、リガンド特異的なβ-カテニンシグナル伝達を促進する

핵심 개념

Tspan12はノリンを直接捕捉し、ノリンをFzd4に引き渡すことでノリン/β-カテニンシグナル伝達の効率を高める。

초록

本研究では、ノリン/β-カテニンシグナル伝達の調節機構を明らかにするため、ノリンの特異的なコレセプターであるTspan12の作用メカニズムを解析した。

主な結果は以下の通り:

1. Tspan12はノリンと直接高親和性に結合する。Tspan12のLELドメインがノリン結合に重要である。

2. Tspan12とFzd4は同時にノリンと結合できるが、Tspan12はノリンとヘパラン硫酸プロテオグリカンの結合を阻害する。

3. Tspan12はFzd4単独よりも低濃度のノリンを効率的に捕捉できる。Tspan12の発現はノリン/β-カテニンシグナル伝達の感度を調節する。

4. Tspan12はFzd4-Dvl相互作用を直接的に増強しないが、ノリンの細胞表面への結合を促進することで、ノリン/β-カテニンシグナル伝達の効率を高める。

以上より、Tspan12はノリンを捕捉し、Fzd4に引き渡すことでノリン/β-カテニンシグナル伝達を促進すると考えられる。Tspan12の発現調節がノリンシグナルの空間的・時間的制御に重要な役割を果たすと示唆された。

통계

Tspan12はノリンと10.4 ± 1.2 nMの高親和性で結合する。
Tspan12とFzd4の複合体はノリンと2.18 ± 0.10 nMで結合する。
ノリンはTspan12と34 ± 4 μMで競合的に結合し、LRP6 E1E2ドメインと1.06 μMで結合する。

인용구

"Tspan12は直接ノリンを捕捉し、ノリンをFzd4に引き渡すことでノリン/β-カテニンシグナル伝達の効率を高める。"
"Tspan12の発現調節がノリンシグナルの空間的・時間的制御に重要な役割を果たす。"

핵심 통찰 요약

The co-receptor Tspan12 directly captures Norrin to promote ligand-specific β-catenin signaling

by Bruguera,E. ... 게시일 www.biorxiv.org 02-03-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.03.578714v1

더 깊은 질문

ノリン/β-カテニンシグナル伝達におけるTspan12以外の調節因子はどのようなものがあるか?

ノリン/β-カテニンシグナル伝達には、Tspan12以外の重要な調節因子が存在します。例えば、Gpr124やRECKなどの細胞表面タンパク質があります。Gpr124は、Wnt7a/7bシグナル伝達を制御し、血管新生や血液脳関門の維持に重要な役割を果たします。一方、RECKは、Gpr124と共に作用してWnt7a/7bシグナル伝達を増強し、中枢神経系における血管新生や血液脳関門の維持に関与します。これらの調節因子は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を特定の細胞や組織において制御し、適切な発現パターンや相互作用によって空間的および時間的な特異性を実現しています。

Tspan12以外のコレセプターがノリンシグナルを調節する可能性はあるか?

Tspan12以外のコレセプターがノリンシグナルを調節する可能性は十分に考えられます。例えば、GPIアンカー型の細胞表面メタロプロテアーゼ阻害因子であるRECKは、Wnt7a/7bシグナル伝達を増強するために直接Wnt7a/7bと相互作用します。このようなコレセプターは、ノリンシグナル伝達においても同様に作用し、ノリンとの結合やシグナル伝達経路の活性化に影響を与える可能性があります。そのため、Tspan12以外のコレセプターがノリンシグナル伝達において重要な役割を果たす可能性があります。

ノリン/β-カテニンシグナル伝達の異常がどのような疾患に関与しているか?

ノリン/β-カテニンシグナル伝達の異常は、さまざまな疾患に関与しています。特に、ノリンやその受容体であるFzd4、LRP5、β-カテニン、Tspan12などの遺伝子の変異は、家族性漏出性硝子体網膜症（FEVR）などの網膜血管系の疾患と関連しています。これらの遺伝子の変異によって、網膜の血管新生や血液脳関門の維持が妨げられ、視覚障害やその他の網膜障害が引き起こされる可能性があります。また、ノリン/β-カテニンシグナル伝達経路の異常は、がんや変性疾患などの疾患の発症にも関与しています。そのため、このシグナル伝達経路の正確な制御と理解は、これらの疾患の治療法や予防法の開発に重要です。