mTORC1/S6K1シグナルは、CRL3IBTKによる非分解的ユビキチン化を介してeIF4A1の持続的な腫瘍性翻訳を促進する

Belangrijkste concepten

mTORC1/S6K1シグナルはIBTKのリン酸化を促進し、CRL3IBTKによるeIF4A1の非分解的ユビキチン化を増強することで、cap依存的翻訳開始、新生タンパク質合成、オンコジーン発現、および腫瘍細胞増殖を促進する。

Samenvatting

本研究では、IBTK(Inhibitor of Bruton's tyrosine kinase)がeIF4A1と相互作用し、CRL3複合体の基質結合アダプターとして機能することを明らかにした。CRL3IBTKは、eIF4A1に対して非分解的なユビキチン化を触媒し、cap依存的翻訳開始、新生タンパク質合成、オンコジーン発現、および腫瘍細胞増殖を促進する。さらに、mTORC1とS6K1が直接IBTKをリン酸化し、eIF4A1のユビキチン化を増強することで、持続的な腫瘍性翻訳を仲介することを明らかにした。この mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路は、がんでしばしば異常が認められることから、新しい抗がん治療の標的となる可能性がある。

Statistieken

mTORまたはS6K1によるIBTKのリン酸化部位は、S911、S999、S1004、S1039、S1045、S1069、S1089、S1141、S971、S990、S993、S1033、S1045、S1096、T1101である。
IBTK欠損により、SiHa細胞における新生タンパク質合成が著しく減少した。
IBTK欠損により、SiHa細胞におけるCDK6、MYC、STAT1、CCND3などのeIF4A1標的オンコジーンの発現が減少した。
IBTK欠損により、SiHa細胞の増殖、遊走、浸潤、コロニー形成能が低下した。

Citaten

"mTORC1とS6K1が直接IBTKをリン酸化し、eIF4A1のユビキチン化を増強することで、持続的な腫瘍性翻訳を仲介する"
"この mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路は、がんでしばしば異常が認められることから、新しい抗がん治療の標的となる可能性がある"

Belangrijkste Inzichten Gedestilleerd Uit

mTORC1/S6K1 signaling promotes sustained oncogenic translation through modulating CRL3IBTK-mediated non-degradative ubiquitination of eIF4A1

by Sun,H., Jiao... om www.biorxiv.org 09-29-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.27.559872v2

Diepere vragen

mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路以外に、がん細胞の持続的な腫瘍性翻訳を制御する他の重要なシグナル経路はあるか

mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路以外に、がん細胞の持続的な腫瘍性翻訳を制御する他の重要なシグナル経路はあるか?
mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路以外にも、がん細胞の翻訳制御に重要なシグナル経路が存在します。例えば、PI3K/Akt/mTOR経路やMAPK/ERK経路などが挙げられます。これらの経路は細胞増殖、生存、代謝、転移などのがん細胞の特性に影響を与える重要な役割を果たしています。mTORC1/S6K1-IBTK-eIF4A1シグナル経路以外のシグナル経路も、がん細胞の腫瘍性翻訳を制御する上で重要な役割を果たしています。

IBTK欠損によりeIF4A3の機能がどのように影響を受けるのか、EJCの制御を通じた新たな役割は考えられるか

IBTK欠損によりeIF4A3の機能がどのように影響を受けるのか、EJCの制御を通じた新たな役割は考えられるか?
IBTKはeIF4A3と強い相互作用を示していますが、IBTK欠損がeIF4A3の機能にどのような影響を与えるかはまだ明確ではありません。一般的に、eIF4A3はEJCの重要な構成要素であり、NMD（Nonsense-Mediated mRNA Decay）などの重要なRNA制御プロセスに関与しています。IBTKがEJCを介してeIF4A3の活性を調節する可能性があります。IBTKの機能がeIF4A3に及ぼす影響や、EJCを介した新たな役割については、さらなる研究が必要です。

IBTK以外のCRL3複合体のアダプター分子は、eIF4A1の翻訳制御にどのように関与しているのか

IBTK以外のCRL3複合体のアダプター分子は、eIF4A1の翻訳制御にどのように関与しているのか?
IBTK以外のCRL3複合体のアダプター分子も、eIF4A1の翻訳制御に関与しています。例えば、BTK（Bruton's Tyrosine Kinase）やβ-TrCP（Beta-Transducin Repeat Containing Protein）などが挙げられます。これらのアダプター分子は、CRL3複合体を介して特定のタンパク質のユビキチン化を促進し、その安定性や活性を制御します。特定のアダプター分子がeIF4A1に直接結合して翻訳制御を調節することが知られており、CRL3複合体のアダプター分子はeIF4A1の機能や安定性に重要な役割を果たしています。IBTK以外のアダプター分子も、eIF4A1の翻訳制御において重要な役割を担っている可能性があります。