간섬망상체 스트레스 센서 IRE1이 P4HB/PDIA1 단백질 항상성 요인 강화를 통해 콜라겐 분비를 조절하여 간 손상 및 섬유화에 기여한다

Grunnleggende konsepter

IRE1 결핍은 간 손상과 콜라겐 침착을 감소시키며, 이는 P4HB 발현 감소와 관련이 있다. IRE1-P4HB 축은 콜라겐 생성과 분비를 조절하는 데 중요한 역할을 한다.

Sammendrag

이 연구는 간 섬유화와 콜라겐 생성에 있어서 IRE1 신호전달 경로의 역할을 조사했다. 주요 결과는 다음과 같다:

1. IRE1 결핍은 탄소 테트라클로라이드(CCl4) 투여 또는 고지방 식이로 유발된 간 섬유화 모델에서 간 손상과 콜라겐 침착을 감소시켰다.

2. 단백질체 분석 결과, IRE1 결핍 간에서 콜라겐 성숙에 중요한 프롤린 4-히드록실라제(P4HB) 발현이 감소했다.

3. 세포 실험에서 IRE1 결핍으로 인해 콜라겐 1이 소포체에 잘못 접힌 채 축적되었으며, P4HB 과발현으로 이 표현형이 회복되었다.

4. 사람 NASH 환자 샘플 분석 결과, XBP1 발현 수준과 P4HB 발현 수준 간에 양의 상관관계가 있었다.

종합하면, IRE1-P4HB 축이 콜라겐 생성과 분비를 조절하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 간 질환의 병인에 중요한 의미를 가진다.

Statistikk

CCl4 투여 후 Ern1ΔR 마우스 간에서 Bip, Chop, Sec61 mRNA 수준이 감소했다.
CCl4 투여 후 Ern1ΔR 마우스 간에서 단백질 유비퀴틴화가 감소했다.
CCl4 투여 후 Ern1ΔR 마우스 간에서 ALT, AST, ALP 수준이 감소했다.
CCl4 투여 12주 후 Ern1ΔR 마우스 간에서 콜라겐 침착이 약 50% 감소했다.
HFD 12주 후 Ern1ΔR 마우스 간에서 ALT, AST, 중성지방 수준이 감소했다.

Sitater

"IRE1 결핍은 간 손상과 콜라겐 침착을 감소시킨다."
"IRE1-P4HB 축이 콜라겐 생성과 분비를 조절하는 데 중요한 역할을 한다."
"사람 NASH 환자 샘플에서 XBP1 발현 수준과 P4HB 발현 수준 간에 양의 상관관계가 있다."

Viktige innsikter hentet fra

The endoplasmic reticulum stress sensor IRE1 regulates collagen secretion through the enforcement of the proteostasis factor P4HB/PDIA1 contributing to liver damage and fibrosis

by Hazari,Y., U... klokken www.biorxiv.org 05-02-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.05.02.538835v1

Dypere Spørsmål

IRE1 결핍이 간 섬유화 외에 다른 병리 상태에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 궁금합니다.

IRE1은 endoplasmic reticulum (ER) 스트레스를 감지하고 조절하는 주요한 센서로서, 단순한 간 섬유화뿐만 아니라 다른 병리 상태에도 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, IRE1의 결핍은 간 섬유화뿐만 아니라 지방간, 급성 독성, 고지방 식이 등의 모델에서 간 손상을 줄이고 콜라겐 축적을 감소시킬 수 있음을 보여줍니다. 또한, IRE1은 간 세포의 재생 및 복구에도 중요한 역할을 합니다. 따라서 IRE1 결핍은 다양한 간 질환의 발생 및 진행에 영향을 줄 수 있습니다.

IRE1-P4HB 축 외에 콜라겐 생성 및 분비를 조절하는 다른 중요한 경로가 있을지 궁금합니다.

IRE1-P4HB 축 외에도 콜라겐 생성 및 분비를 조절하는 다른 중요한 경로가 있을 수 있습니다. 예를 들어, TGF-β 신호 경로는 콜라겐 생성 및 세포 외 행렬의 조절에 중요한 역할을 합니다. 또한, ER 내 다른 단백질 접힘 및 분비를 조절하는 요인들이 콜라겐 생합 및 분비에 영향을 줄 수 있습니다. 또한, ERAD (endoplasmic reticulum-associated degradation) 경로나 다른 단백질 접힘 관련 요인들도 콜라겐의 안정한 형성에 영향을 줄 수 있습니다.

IRE1-P4HB 축이 간 질환 외 다른 질환에서도 중요한 역할을 할 수 있을지 궁금합니다.

IRE1-P4HB 축은 간 질환뿐만 아니라 다른 질환에서도 중요한 역할을 할 수 있습니다. 예를 들어, 만성 염증성 질환이나 신경퇴행성 질환에서도 단백질 접힘과 ER 스트레스가 중요한 역할을 합니다. 따라서, IRE1-P4HB 축은 다양한 질환 상태에서 단백질 접힘, ER 스트레스 및 콜라겐 생성에 영향을 줄 수 있으며, 이를 통해 질환의 발생 및 진행에 기여할 수 있습니다.