腫瘍微小環境における鉄獲得バクテリアの工学的改変による癌治療

Conceitos essenciais

腫瘍微小環境における鉄欠乏ストレスに適応するためにバクテリアの鉄獲得能力を高めることで、より効果的な抗腫瘍活性を発揮する。

Resumo

本研究では、大腸菌の腫瘍内コロニー化に伴う生理学的変化を定量的プロテオーム解析により明らかにした。その結果、腫瘍内の大腸菌は鉄欠乏ストレスに適応するため、エンテロバクチン合成経路や鉄ホメオスタシス関連タンパク質の発現が著しく上昇していることが分かった。さらに、宿主が大腸菌のエンテロバクチンを捕捉するタンパク質リポカリン2を誘導することで、大腸菌の鉄獲得能力が阻害されることが示された。

そこで本研究では、大腸菌にIroAクラスターを導入し、グリコシル化されたエンテロバクチンを産生させることで、リポカリン2による捕捉を回避する遺伝子改変株を作製した。この改変株は、リポカリン2に対する耐性が高く、マウス腫瘍モデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。さらに、この治療により完全寛解を達成したマウスでは、腫瘍再移植に対する獲得免疫が誘導されていた。

以上の結果から、腫瘍微小環境における鉄獲得能力の向上がバクテリア療法の有効性を高める上で重要であることが明らかになった。本研究は、バクテリアの生理学的適応機構に着目した新たな治療戦略を提示するものである。

Estatísticas

腫瘍内大腸菌とLB培養大腸菌のプロテオーム比較において、以下のような有意な変化が観察された:

エンテロバクチン合成関連タンパク質の発現が腫瘍内大腸菌で大幅に上昇
鉄イオンホメオスタシス関連タンパク質の発現が腫瘍内大腸菌で大幅に上昇
宿主のリポカリン2発現が大腸菌接種により有意に増加

Citações

"腫瘍は大腸菌にとって鉄欠乏環境である"
"IroA-大腸菌はリポカリン2に対する耐性が高く、マウス腫瘍モデルで顕著な抗腫瘍活性を示した"
"IroA-大腸菌による治療で完全寛解を達成したマウスでは、腫瘍再移植に対する獲得免疫が誘導された"

Principais Insights Extraídos De

Overcoming the nutritional immunity by engineering iron scavenging bacteria for cancer therapy

by Huang,S.-W.,... às www.biorxiv.org 07-27-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.25.550605v3

Perguntas Mais Profundas

腫瘍微小環境における他の重要な栄養制限因子は何か、それらに対するバクテリアの適応機構を解明することで、さらなる治療効果の向上が期待できるか。

腫瘍微小環境における他の重要な栄養制限因子は、例えば、プリンなどの栄養素の不足が挙げられます。このような栄養素の不足は、バクテリアの増殖を制限する要因となり得ます。バクテリアが腫瘍微小環境において適応するためには、これらの栄養素の不足に対処する能力が重要です。バクテリアを遺伝子的に改変して、例えば、プリンの合成経路を強化するなどのアプローチを取ることで、バクテリアの腫瘍内での生存や増殖を向上させることが期待されます。これにより、バクテリアベースのがん治療の効果をさらに高める可能性があります。