
스플라이소솜 조립 과정의 엑손 정의 및 인트론 정의 경로 전환


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엑손 정의 및 인트론 정의 스플라이소솜 조립 경로가 이미 pre-B 단계에서 수렴하며, 이 과정에서 광범위한 재구성 이벤트가 일어나는 것을 확인하였다.


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Early spliceosome assembly can occur through an intron-defined pathway, whereby U1 and U2 small nuclear ribonucleoprotein particles (snRNPs) assemble across the intron1. Alternatively, it can occur through an exon-defined pathway2,3,4,5, whereby U2 binds the branch site located upstream of the defined exon and U1 snRNP interacts with the 5′ splice site located directly downstream of it. The U4/U6.U5 tri-snRNP subsequently binds to produce a cross-intron (CI) or cross-exon (CE) pre-B complex, which is then converted to the spliceosomal B complex6,7. Exon definition promotes the splicing of upstream introns2,8,9 and plays a key part in alternative splicing regulation10,11,12,13,14,15,16. However, the three-dimensional structure of exon-defined spliceosomal complexes and the molecular mechanism of the conversion from a CE-organized to a CI-organized spliceosome, a pre-requisite for splicing catalysis, remain poorly understood. Here cryo-electron microscopy analyses of human CE pre-B complex and B-like complexes reveal extensive structural similarities with their CI counterparts. The results indicate that the CE and CI spliceosome assembly pathways converge already at the pre-B stage. Add-back experiments using purified CE pre-B complexes, coupled with cryo-electron microscopy, elucidate the order of the extensive remodelling events that accompany the formation of B complexes and B-like complexes. The molecular triggers and roles of B-specific proteins in these rearrangements are also identified. We show that CE pre-B complexes can productively bind in trans to a U1 snRNP-bound 5′ splice site. Together, our studies provide new mechanistic insights into the CE to CI switch during spliceosome assembly and its effect on pre-mRNA splice site pairing at this stage.

Cryo-electron microscopy structures of cross-exon pre-B and B-like complexes contribute new insights into the molecular mechanisms that mediate the switch from a cross-exon to a cross-intron organized spliceosome.

Structural insights into the cross-exon to cross-intron spliceosome switch - Nature

Structural insights into the cross-exon to cross-intron spliceosome switch

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인트론 간 스플라이소솜 스위치에 대한 구조적 통찰

### category
Computational Biology

### topic
스플라이소솜 조립 과정의 엑손 정의 및 인트론 정의 경로 전환

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엑손 정의 및 인트론 정의 스플라이소솜 조립 경로가 이미 pre-B 단계에서 수렴하며, 이 과정에서 광범위한 재구성 이벤트가 일어나는 것을 확인하였다.

### note
이 연구는 스플라이소솜 조립 과정에서 엑손 정의(exon-defined) 경로와 인트론 정의(intron-defined) 경로 간의 전환 메커니즘을 구조적으로 규명하였다. 

초기 스플라이소솜 조립은 두 가지 경로로 진행될 수 있다. 하나는 인트론 정의 경로로, U1과 U2 small nuclear ribonucleoprotein particles(snRNPs)가 인트론을 가로질러 결합한다. 다른 하나는 엑손 정의 경로로, U2가 브랜치 사이트에 결합하고 U1 snRNP가 5' 스플라이스 사이트에 결합한다. 이후 U4/U6.U5 tri-snRNP가 결합하여 cross-intron(CI) 또는 cross-exon(CE) pre-B 복합체를 형성하고, 이 복합체가 B 복합체로 전환된다.

이 연구에서는 cryo-electron microscopy를 통해 인간 CE pre-B 복합체와 B-like 복합체의 구조를 분석하였다. 그 결과 CE와 CI 스플라이소솜 조립 경로가 이미 pre-B 단계에서 수렴한다는 것을 확인하였다. 또한 정제된 CE pre-B 복합체를 이용한 add-back 실험과 cryo-electron microscopy 분석을 통해, B 복합체와 B-like 복합체 형성 과정에서 일어나는 광범위한 재구성 이벤트의 순서와 이를 유발하는 분자적 트리거, B 특이적 단백질의 역할 등을 규명하였다. 

이 연구는 스플라이소솜 조립 과정에서 엑손 정의 경로에서 인트론 정의 경로로의 전환 메커니즘을 구조적으로 밝혀냈으며, 이는 전사 후 유전자 발현 조절 과정에 대한 이해를 높일 것으로 기대된다.

### data_sheet
스플라이소솜 조립 과정에서 엑손 정의 경로와 인트론 정의 경로가 이미 pre-B 단계에서 수렴한다.
CE pre-B 복합체가 U1 snRNP가 결합한 5' 스플라이스 사이트에 생산적으로 결합할 수 있다.

### quotes
"엑손 정의는 상위 인트론의 스플라이싱을 촉진하고 대체 스플라이싱 조절에 핵심적인 역할을 한다."
"그러나 엑손 정의 스플라이소솜 복합체의 3차원 구조와 CE 구조에서 CI 구조로의 전환 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않다."

### further_questions
엑손 정의 경로와 인트론 정의 경로 간 전환이 생물학적으로 어떤 의미를 가지는가?

엑손 정의 경로와 인트론 정의 경로의 차이점은 무엇이며, 이러한 차이가 어떤 기능적 결과를 초래하는가?

스플라이소솜 조립 과정에서 관찰된 광범위한 재구성 이벤트가 전사 후 유전자 발현 조절에 어떤 영향을 미치는지 알아볼 수 있는 추가 실험은 무엇이 있을까?
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스플라이소솜 조립 과정의 엑손 정의 및 인트론 정의 경로 전환

인트론-간-스플라이소솜-스위치에-대한-구조적-통찰

note


"엑손 정의는 상위 인트론의 스플라이싱을 촉진하고 대체 스플라이싱 조절에 핵심적인 역할을 한다."
"그러나 엑손 정의 스플라이소솜 복합체의 3차원 구조와 CE 구조에서 CI 구조로의 전환 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않다."


quotes


스플라이소솜 조립 과정에서 엑손 정의 경로와 인트론 정의 경로가 이미 pre-B 단계에서 수렴한다.
CE pre-B 복합체가 U1 snRNP가 결합한 5' 스플라이스 사이트에 생산적으로 결합할 수 있다.


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인트론 간 스플라이소솜 스위치에 대한 구조적 통찰


인트론 간 스플라이소솜 스위치에 대한 구조적 통찰

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