神経発達障害の頻発する新規症候群を引き起こすRNU4-2 snRNAのデ・ノボ変異

Temel Kavramlar

RNU4-2 snRNAのデ・ノボ変異は、神経発達障害の頻発する新規症候群の原因となる。

Özet

本研究では、神経発達障害(NDD)の原因遺伝子として、非コーディングRNA RNU4-2を同定した。RNU4-2は主要スプライソームの重要な構成要素であるU4 small nuclear RNA (snRNA)をコードしている。研究チームは、RNU4-2の18塩基対の領域に集中的に変異が見られることを発見した。この領域は一般集団では変異が極端に少ないが、NDDの115人の患者で異質な変異が同定された。大半の患者(77.4%)で同じ高頻度の単一塩基挿入変異(n.64_65insT)が見られ、変異は全て母性アリルに生じていた。RNU4-2は発達期の脳で高発現しているのに対し、他のU4ホモログは低発現であることが示された。RNA-sequencingの結果、RNU4-2変異によって5'スプライスサイトの使用が系統的に障害されることが明らかになった。これらの知見から、RNU4-2変異は神経発達障害の0.4%を説明すると推定された。本研究は、非コーディング遺伝子の重要性を示すとともに、NDDの診断に貢献するものである。

İstatistikler

神経発達障害患者の約60%は包括的な遺伝子検査でも原因が特定できない
RNU4-2変異を持つ115人の患者のうち、77.4%が同じ高頻度の単一塩基挿入変異(n.64_65insT)を有していた
54人の患者で変異の由来を確認できた結果、全て母性アリルに生じていた
RNU4-2は発達期の脳で高発現しているが、RNU4-1やその他のU4ホモログは低発現である
RNU4-2変異によって5'スプライスサイトの使用が系統的に障害される
RNU4-2変異は神経発達障害の0.4%を説明すると推定される

Alıntılar

「RNU4-2は主要スプライソームの重要な構成要素であるU4 small nuclear RNA (snRNA)をコードしている」
「RNU4-2は発達期の脳で高発現しているのに対し、他のU4ホモログは低発現である」
「RNU4-2変異によって5'スプライスサイトの使用が系統的に障害される」

Önemli Bilgiler Şuradan Elde Edildi

De novo variants in the RNU4-2 snRNA cause a frequent neurodevelopmental syndrome - Nature

by Yuyang Chen,... : www.nature.com 07-11-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07773-7

Daha Derin Sorular

RNU4-2変異以外の非コーディング遺伝子変異が神経発達障害に関与する可能性はどの程度あるか?

遺伝子のコーディング領域以外の非コーディング領域における変異が神経発達障害に関与する可能性は非常に高いと考えられます。従来、多くの遺伝子検査はタンパク質をコードする遺伝子に焦点を当ててきましたが、最近の大規模ゲノムシーケンスコホートにより、非コーディングゲノムでの新たな診断の発見が進んでいます。RNU4-2のような非コーディングRNAが神経発達障害の原因遺伝子として同定されたことは、非コーディング遺伝子の重要性を強調し、今後ますます多くのNDD患者に診断を提供する可能性があることを示唆しています。

RNU4-2変異が引き起こす神経発達障害の表現型の特徴はどのようなものか?

RNU4-2変異によって引き起こされる神経発達障害の表現型は、特定の18 bp領域に位置する変異が特に顕著です。この領域における変異は一般集団ではほとんど見られず、NDDを持つ115人の個体でヘテロ接合変異が同定されました。このうち77.4%の個体が同じ高頻度の単一塩基挿入変異を有しています。さらに、この変異は母性アレル上にあることが確認されており、神経発達障害の特徴的な表現型を示すことが示唆されています。

RNU4-2変異が脳の発達過程においてどのような分子メカニズムを介して影響を及ぼしているのか?

RNU4-2変異が脳の発達過程に影響を及ぼす主要な分子メカニズムは、スプライソソームの活性化中に重要な役割を果たす領域における5'スプライスサイトの使用の系統的な破壊です。RNU4-2はU4/U6 snRNA複合体の一部であり、スプライソソームの機能に不可欠な役割を果たします。RNAシーケンシングを用いて、RNU4-2変異を持つ個体では5'スプライスサイトの使用が系統的に崩れていることが示されており、これはこの領域がスプライソソーム活性化中に重要な役割を果たすことと一致しています。したがって、RNU4-2変異はスプライソソームの機能に影響を及ぼし、脳の発達過程に重要な分子メカニズムを介して神経発達障害を引き起こす可能性があります。