聯想式和非聯想式學習對防禦行為模式動態的貢獻

核心概念

聯想式和非聯想式學習過程共同作用，塑造了對威脅線索的防禦行為反應，聯想式學習對於強烈的、線索引發的恐懼和逃跑行為至關重要，而非聯想式因素則調節防禦反應的強度和形式。

摘要

文獻綜述：聯想式和非聯想式學習對防禦行為模式動態的貢獻

研究背景

• 防禦行為對於動物的生存至關重要，會根據威脅的強度、距離和環境而變化。
• 學習識別預示危險的刺激對於生存至關重要。
• 傳統的巴夫洛夫恐懼條件反射範式主要關注僵直行為，而忽略了聯想式和非聯想式機制對動態防禦反應的貢獻。

研究方法

• 本研究使用雄性和雌性成年 C57BL/6J 小鼠作為實驗對象。
• 採用改良的巴夫洛夫條件反射範式，將足部電擊與由不同音調和白噪音組成的序列複合刺激 (SCS) 配對。
• 設置五個實驗組：配對組 (PA)、反向配對組 (PA-R)、非配對組 (UN)、反向非配對組 (UN-R) 和僅電擊組 (SO)。
• 通過比較各組小鼠在條件反射和消退階段的行為反應，探討聯想式和非聯想式學習對防禦行為的影響。

研究結果

• 配對組小鼠在音調刺激期間表現出強烈的僵直行為，而在白噪音刺激期間則轉變為跳躍和衝刺等逃跑行為。
• 非配對組和反向配對組小鼠的音調誘發僵直行為較少，並且在白噪音刺激期間很少表現出跳躍或衝刺行為。
• 在消退階段，配對組小鼠的音調誘發僵直行為減少，並迅速從白噪音刺激期間的逃跑跳躍轉變為僵直和衝刺行為的組合。
• 非配對組、反向非配對組和僅電擊組小鼠在 SCS 刺激期間表現出防禦性的尾巴震顫和衝刺行為，而僵直和跳躍行為則很少見。
• 有趣的是，反向配對組小鼠沒有表現出對白噪音的跳躍行為，並且音調誘發的僵直行為對消退具有抵抗力。

研究結論

• 非聯想式因素促進了一些防禦反應，但聯想式因素對於強烈的線索誘發僵直行為和高強度逃跑行為的表達至關重要。
• SCS-電擊的聯想配對會導致小鼠在條件反射後對白噪音產生逃跑跳躍和衝刺反應。
• 逃跑跳躍在很大程度上是一種聯想式反應，隨著威脅心理距離的增加，它會轉變為衝刺行為；然而，衝刺行為則受到聯想式和非聯想式機制的共同控制。
• 尾巴震顫是一種非聯想式防禦反應，當 SCS 可預測地預示威脅時，這種反應會受到抑制。

統計資料

在條件反射的第二天 (CD2)，配對組 (PA) 小鼠在音調刺激期間表現出顯著高於非配對組 (UN) 的僵直行為。
在 CD2 期間，PA 組小鼠在白噪音 (WN) 刺激期間的活動指數顯著高於 PA-R 組。
在第一次消退階段，PA 組小鼠的 WN 誘發速度下降幅度顯著大於 UN-R 組和 SO 組。

引述

"這些發現表明，非聯想式因素促進了一些防禦反應，但聯想式因素對於強烈的線索誘發僵直行為和高強度逃跑行為的表達至關重要。"
"在這個範式中，小鼠在條件反射後表現出情境性僵直行為，這種行為在音調刺激下顯著增加，並在 WN 出現時轉變為強烈的逃跑反應。"
"總體而言，這些數據表明，音調和 WN 期間防禦行為的各自變化受到恐懼條件反射期間 SCS 和電擊的明確配對的顯著影響，並且音調和 WN 出現的順序影響了 WN 誘發反應的強度。"

從以下內容提煉的關鍵洞見

Contributions of associative and non-associative learning to the dynamics of defensive ethograms

by Le,Q.-S. E.,... 於 www.biorxiv.org 07-09-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.07.06.547975v2

深入探究

如何將這些關於聯想式和非聯想式學習對防禦行為影響的發現應用於開發治療創傷後壓力症和恐慌症等疾病的新療法？

這項研究揭示了聯想式和非聯想式學習在塑造防禦行為中的不同作用，這為開發治療創傷後壓力症（PTSD）和恐慌症等疾病的新療法提供了重要啟示。以下是一些潛在的應用方向：
1. 個性化暴露療法：

研究結果顯示，聯想式學習對於建立和維持恐懼記憶至關重要。基於此，可以優化現有的暴露療法，使其更側重於消除創傷性事件與條件刺激之間的聯想。
例如，可以根據患者的特定創傷經歷，設計個性化的暴露情境，並通過反覆呈現安全信號來削弱條件刺激與創傷記憶之間的聯繫。
2. 調節非聯想式恐懼反應：

研究發現，非聯想式因素，如刺激顯著性和驚嚇反應，也會影響防禦行為。針對這些因素，可以開發新的治療方法，以降低患者對非特異性威脅線索的過度反應。
例如，可以使用藥物或非侵入性腦刺激技術來調節杏仁核等與恐懼處理相關腦區的活動，從而減輕非聯想式恐懼反應。
3. 結合聯想式和非聯想式學習的治療策略：

未來可以開發結合聯想式和非聯想式學習原理的綜合治療方法。例如，可以先使用藥物或行為療法降低患者的整體焦慮水平和驚嚇反應（針對非聯想式學習），然後再進行針對特定創傷記憶的暴露療法（針對聯想式學習）。
4. 開發新的藥物靶點：

深入研究聯想式和非聯想式學習的神經生物學機制，可以為開發新的藥物靶點提供線索。例如，可以針對參與恐懼記憶形成、鞏固和提取的神經遞質系統或信號通路，設計更有效的藥物來治療 PTSD 和恐慌症。
總之，這項關於聯想式和非聯想式學習對防禦行為影響的研究，為開發更精準、有效的 PTSD 和恐慌症治療方法提供了新的思路和方向。

如果將實驗動物換成其他物種（例如，具有更複雜防禦行為的物種），那麼聯想式和非聯想式學習對防禦行為的相對貢獻是否會有所不同？

很有可能。不同物種的防禦行為進化路徑和生態環境差異很大，因此聯想式和非聯想式學習對其防禦行為的相對貢獻也可能有所不同。

物種的生態位： 對於處於食物鏈頂端的掠食者，由於較少面臨生存威脅，其非聯想式恐懼反應可能相對較弱，而更依賴於聯想式學習來應對特定威脅。相反，對於處於食物鏈底層的獵物，非聯想式恐懼反應則可能更為重要，因為快速逃離任何潛在危險是生存的關鍵。
社會結構： 具有複雜社會結構的物種，例如靈長類動物，可能會表現出更複雜的聯想式學習形式，例如社會學習和文化傳承。這些學習形式可以讓個體從同類的經驗中學習如何應對威脅，而無需親身經歷危險。
認知能力： 認知能力越高的物種，其聯想式學習的能力可能越強，也越能根據情境調整其防禦行為。例如，一些鳥類可以學會識別不同的人類個體，並根據其過去的行為來判斷威脅程度。
總之，聯想式和非聯想式學習對防禦行為的相對貢獻可能會因物種而異，這取決於其生態位、社會結構和認知能力等因素。未來需要對更多物種進行研究，才能更全面地理解聯想式和非聯想式學習在塑造防禦行為中的作用。

在多大程度上，我們可以將動物模型中觀察到的聯想式和非聯想式學習對防禦行為的影響推廣到人類身上？

儘管動物模型，特別是齧齒動物模型，為我們理解恐懼和焦慮的神經生物學基礎提供了重要見解，但將這些發現推廣到人類身上時需要謹慎。
支持推廣的證據：

保守的神經迴路： 恐懼和焦慮相關的神經迴路，例如杏仁核、海馬體和前額葉皮層，在哺乳動物中高度保守。這表明，在動物模型中觀察到的聯想式和非聯想式學習機制可能也適用於人類。
相似的行為表現： 人類和動物在面對威脅時表現出許多相似的防禦行為，例如凍結、逃跑和戰鬥。這表明，聯想式和非聯想式學習對這些行為的影響可能也具有跨物種的普遍性。
藥物和治療的有效性： 許多在動物模型中有效的抗焦慮藥物和治療方法，例如暴露療法，對人類也同樣有效。這進一步支持了動物模型在研究人類恐懼和焦慮方面的價值。
限制推廣的因素：

認知複雜性： 人類的認知能力遠超齧齒動物，這可能會影響我們對恐懼和焦慮的體驗和表達方式。例如，人類可以預期到未來的威脅，並產生與之相關的焦慮，而這些能力在齧齒動物中可能不存在或較弱。
社會文化因素： 人類的恐懼和焦慮受到社會文化因素的強烈影響，而這些因素在動物模型中很難複製。例如，社會孤立和歧視會增加人類患焦慮症和抑鬱症的風險。
倫理考量： 由於倫理原因，我們無法在人類身上進行像動物模型那樣具有侵入性的實驗操作。這限制了我們對人類恐懼和焦慮神經生物學機制的深入研究。
結論：
儘管存在上述限制，動物模型仍然是研究人類恐懼和焦慮的重要工具。通過結合來自動物模型、人類神經影像學研究和臨床觀察的數據，我們可以更全面地理解聯想式和非聯想式學習在塑造人類防禦行為中的作用，並開發更有效的治療方法來應對恐懼和焦慮相關的疾病。