Khái niệm cốt lõi
構造ベースの創薬(SBDD)は重要かつ困難な課題であり、既存のアプローチでは無効な局所構造や非現実的な立体配座の問題が生じていた。本研究では、新しい分子アセンブリ戦略であるconformal motifを提案し、ディフュージョンモデリングと組み合わせた自己回帰型生成モデルAUTODIFFを開発した。これにより、高い結合親和性を維持しつつ、より現実的な分子構造と立体配座を生成できるようになった。
Tóm tắt
本研究は、構造ベースの創薬(SBDD)のための新しい分子生成手法を提案している。
まず、conformal motifと呼ばれる新しい分子アセンブリ戦略を開発した。これは、分子の局所構造の立体配座情報を完全に保持するものである。
次に、この conformal motifとディフュージョンモデリングを組み合わせた自己回帰型生成モデルAUTODIFFを提案した。具体的には以下の通り:
- 蛋白質-リガンド複合体をSE(3)等変畳み込みネットワークでエンコーディングし、相互作用情報を学習する
- 接続サイトの予測と、ディフュージョンモデルによる二面角の予測を組み合わせて、段階的に分子を生成する
- 分子量を同じ範囲に制限するなど、評価指標を改善し、より公平で実用的な評価を行う
実験の結果、AUTODIFFは既存手法に比べて、より現実的な分子構造と立体配座を生成しつつ、高い結合親和性も維持できることが示された。
Thống kê
生成分子の全原子間距離分布とカーボン-カーボン結合距離分布は、参照分子と良く一致している。
生成分子の結合角分布は、力場最適化分子とも良く一致しており、妥当な構造が生成できている。
生成分子の立体配座RMSDは参照分子に近く、より正確な立体構造が得られている。
Trích dẫn
"構造ベースの創薬(SBDD)は重要かつ困難な課題であり、既存のアプローチでは無効な局所構造や非現実的な立体配座の問題が生じていた。"
"本研究では、新しい分子アセンブリ戦略であるconformal motifを提案し、ディフュージョンモデリングと組み合わせた自己回帰型生成モデルAUTODIFFを開発した。"
"AUTODIFFは既存手法に比べて、より現実的な分子構造と立体配座を生成しつつ、高い結合親和性も維持できることが示された。"