父親の年齢が高くなるにつれ、精子のDNAメチル化が変化する仕組み

Core Concepts

セルトリ細胞のmTOR経路の活性バランスが、精子のDNAメチル化の加齢変化を調節する。

Abstract

本研究では、精子のDNAメチル化の加齢変化のメカニズムを解明するため、セルトリ細胞特異的にmTORC1またはmTORC2を抑制したトランスジェニックマウスを用いて解析を行った。

まず、野生型マウスの精子では、加齢に伴いDNAメチル化パターンが線形的に変化することが明らかになった。次に、mTORC1を抑制したマウスでは、加齢に伴う精子のDNAメチル化変化とは逆方向の変化が観察された。一方、mTORC2を抑制したマウスでは、加齢に伴う精子のDNAメチル化変化と同様の変化が若齢で観察された。

さらに、mTORC2抑制マウスでは、精巣重量や精子数の減少、奇形精子の増加、ミトコンドリアDNA量の増加など、加齢に伴う生殖表現型の変化が若齢で認められた。

以上の結果から、セルトリ細胞のmTOR経路のバランスが、精子のDNAメチル化の加齢変化を調節していることが示された。mTOR経路は、高齢の父親由来の精子の表現型を若返らせる新たな治療標的となる可能性がある。

Stats

精子の総数は、22週齢のmTORC2抑制マウスで野生型と比べ有意に減少していた。
精子の形態異常率は、22週齢のmTORC2抑制マウスで野生型と比べ有意に増加していた。
精子のミトコンドリアDNA量は、22週齢のmTORC2抑制マウスで野生型と比べ有意に増加していた。

Quotes

精子のDNAメチル化パターンの加齢変化は、mTORC1の抑制によって若返り、mTORC2の抑制によって加速された。
mTORC2抑制マウスでは、精巣重量や精子数の減少、奇形精子の増加、ミトコンドリアDNA量の増加など、加齢に伴う生殖表現型の変化が若齢で認められた。

Key Insights Distilled From

Mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway in Sertoli cells regulates age-dependent changes in sperm DNA methylation

by Amir,S., Aro... at www.biorxiv.org 05-23-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.05.23.541978v3

Deeper Inquiries

mTOR経路以外にも、精子のDNAメチル化の加齢変化に関与する分子メカニズムはあるだろうか。

mTOR経路以外にも、精子のDNAメチル化の加齢変化に関与する分子メカニズムはいくつか存在します。例えば、エピジェネティックな変化は、環境要因や生活習慣、栄養状態、ストレス、さらには化学物質への曝露などによっても影響を受けることが知られています。特に、栄養素の摂取は、メチル基供与体である葉酸やビタミンB12の供給を通じて、DNAメチル化に直接的な影響を与える可能性があります。また、酸化ストレスや炎症も、精子のエピジェネティックな変化を引き起こす要因として考えられています。これらの要因は、精子のDNAメチル化パターンに変化をもたらし、結果として次世代に影響を及ぼす可能性があります。

mTOR経路の調節以外に、精子の表現型を若返らせる方法はあるだろうか。

mTOR経路の調節以外にも、精子の表現型を若返らせる方法はいくつか考えられます。まず、生活習慣の改善が挙げられます。健康的な食事、定期的な運動、ストレス管理、十分な睡眠は、精子の質を向上させる要因として知られています。また、抗酸化物質を含む食品（例：ベリー類、ナッツ、緑茶など）を摂取することで、酸化ストレスを軽減し、精子のDNAメチル化を改善する可能性があります。さらに、特定のサプリメント（例：L-カルニチン、亜鉛、セレンなど）が精子の質を向上させることが示されています。これらの方法は、精子の表現型を若返らせるための有望なアプローチとなるでしょう。

精子のDNAメチル化の加齢変化と、次世代への影響との関連性はどのように解明できるだろうか。

精子のDNAメチル化の加齢変化と次世代への影響との関連性を解明するためには、いくつかのアプローチが考えられます。まず、動物モデルを用いた研究が重要です。特に、加齢に伴う精子のDNAメチル化パターンの変化を追跡し、それが次世代の発生や健康に与える影響を評価することができます。さらに、ヒトのコホート研究を通じて、父親の年齢と子供の健康状態（例：発達障害、がんリスクなど）との関連を調査することも有効です。エピジェネティックなマーカーの特定や、次世代における表現型の変化を追跡することで、加齢による精子のDNAメチル化の変化がどのように遺伝的情報として伝達されるかを理解する手助けとなります。これにより、加齢に伴う精子のエピジェネティックな変化が、次世代に与える影響をより明確にすることができるでしょう。