本研究では、アルツハイマー病(AD)患者と年齢をマッチさせた対照群の脳サンプルを解析し、以下の知見を得た。
AD患者の微小グリア細胞には、対照群と比べて病原性変異が選択的に蓄積している。これらの変異は主にMAPKシグナル経路に集中しており、特に再発性のCBL変異が多く見られた。
これらのMAPK経路活性化変異を持つ微小グリア細胞クローンは、in vitroでERKリン酸化の亢進、増殖、炎症性サイトカイン(IL-1β、TNF、IFN-γ)の産生を示した。
AD患者の微小グリア細胞においても、MAPK経路活性化変異に関連した神経炎症性/神経変性関連の遺伝子発現プログラムが検出された。
CBL変異を持つ人工多能性幹細胞由来の微小グリア様細胞でも同様の表現型が観察された。
以上より、一部のAD患者では、MAPK経路を活性化する病原性変異を持つ微小グリア細胞クローンが蓄積し、神経炎症を引き起こしている可能性が示された。これらの微小グリア細胞クローンは、ADの発症や進行に寄与する可能性がある。
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