Core Concepts
HIV-1 遺伝子発現によって引き起こされるミトコンドリア機能障害と PKR 経路の活性化が、Tg26マウスにおける腎障害の主要な機序である。
Abstract
本研究は、Tg26マウスを用いて、HIV-1 関連腎症 (HIVAN) の発症機序を包括的に解明した。
バルクRNA-seq解析とシングルヌクレオスRNA-seq解析を組み合わせることで、Tg26マウスの腎臓において酸化的リン酸化経路が大幅に抑制されていることを明らかにした。
さらに、ミトコンドリア機能の低下がグロメルリ、近位尿細管、内皮細胞などの様々な細胞タイプで生じていることを示した。
PKR阻害剤C16の投与によって、ミトコンドリア機能の低下が改善され、腎障害が抑制された。
シングルヌクレオスRNA-seq解析により、Tg26マウスの腎臓に特異的な高ミトコンドリア遺伝子発現を示す新規の近位尿細管細胞クラスターを同定した。
ポドサイトにおいては、HIV-1遺伝子nefの高発現と細胞骨格関連遺伝子の異常発現が観察された。
近位尿細管の障害細胞では、PKR-STAT3-PDGF-Dシグナル経路の活性化が示された。
以上の結果から、HIV-1遺伝子発現によるミトコンドリア機能障害とPKR経路の活性化が、HIVAN発症の主要な機序であることが明らかになった。PKR阻害とミトコンドリア機能の回復が、HIVAN治療の新たなアプローチとなる可能性が示唆された。
Stats
Tg26マウスの腎臓では、酸化的リン酸化関連遺伝子の発現が著しく低下していた。
Tg26マウスのグロメルリおよび近位尿細管において、最大呼吸能と予備呼吸能が低下していた。
C16投与によって、Tg26マウスのミトコンドリア機能障害が改善された。
Quotes
"HIV-1遺伝子発現によって引き起こされるミトコンドリア機能障害とPKR経路の活性化が、Tg26マウスにおける腎障害の主要な機序である。"
"PKR阻害とミトコンドリア機能の回復が、HIVAN治療の新たなアプローチとなる可能性が示唆された。"