KRASG12C 억제와 ULK1/2 억제가 폐암 전임상 모델에서 종양 성장을 제어한다

Core Concepts

KRASG12C 신호 억제는 KRASG12C 발현 폐암 세포에서 자가포식을 증가시키며, KRASG12C와 ULK1/2 동시 억제는 체외 및 체내 모델에서 종양 성장을 억제한다.

Abstract

KRASG12C 돌연변이는 폐암의 주요 유전적 요인 중 하나이며, 최근 FDA 승인을 받은 KRASG12C 공유 억제제인 sotorasib과 adagrasib이 중요한 약물학적 표적이 되고 있다.
그러나 모든 KRASG12C 구동 비소세포폐암이 이러한 억제제에 반응하지 않으며, 반응하는 환자에서도 약물 내성이 빠르게 발생할 수 있다.
이에 KRASG12C 공유 억제를 기반으로 효과적인 병용 요법 개발이 필요하다.
본 연구에서는 KRASG12C 신호 억제가 폐암 세포에서 자가포식을 증가시키며, KRASG12C와 ULK1/2 동시 억제가 체외 및 체내 모델에서 상승/협력적인 종양 성장 억제 효과를 보인다는 것을 확인했다.
또한 KRASG12C/LKB1Null 및 KRASG12C/TP53R172H 유전자 조작 마우스 모델에서, LKB1 발현 저하 또는 TP53R172H 발현이 KRASG12C 구동 폐암 진행을 가속화하며, 이에 따라 다양한 조직병리학적 표현형이 관찰되었다.
이러한 결과는 KRASG12C 구동 폐암 환자에서 KRASG12C와 ULK1/2 동시 억제가 치료 전략으로 고려될 수 있음을 시사한다.

Stats

KRASG12C 돌연변이 폐암 세포주에서 sotorasib 처리 시 자가포식 증가
KRASG12C 돌연변이 폐암 세포주에서 DCC-3116 처리 시 자가포식 억제
KRASG12C 돌연변이 폐암 세포주에서 sotorasib과 DCC-3116 병용 처리 시 세포 증식 및 종양 성장 억제 효과 증가
KRASG12C/LKB1Null 및 KRASG12C/TP53R172H 유전자 조작 마우스 모델에서 종양 부담 증가
KRASG12C/LKB1Null 유전자 조작 마우스 모델에서 선암종, 선-편평상피암종, 점액성 선암종 등 다양한 조직병리학적 표현형 관찰

Quotes

"KRASG12C 신호 억제는 KRASG12C 발현 폐암 세포에서 자가포식을 증가시킨다."
"KRASG12C와 ULK1/2 동시 억제는 체외 및 체내 모델에서 상승/협력적인 종양 성장 억제 효과를 보인다."
"LKB1 발현 저하 또는 TP53R172H 발현은 KRASG12C 구동 폐암 진행을 가속화하며, 다양한 조직병리학적 표현형을 유발한다."

Key Insights Distilled From

Inhibition of ULK1/2 and KRASG12C controls tumor growth in preclinical models of lung cancer

by McMahon,M., ... at www.biorxiv.org 02-08-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.06.579200v1

Deeper Inquiries

KRASG12C/LKB1Null 유전자 조작 마우스 모델에서 관찰된 선-편평상피암종 및 점액성 선암종의 분자적 특성은 무엇인가?

KRASG12C/LKB1Null 유전자 조작 마우스 모델에서 관찰된 선-편평상피암종 및 점액성 선암종은 다양한 분자적 특성을 나타냅니다. 이 모델에서 선-편평상피암종은 주로 비정상적인 선암종증과 저등급 소형 폐선암으로 구성되어 있습니다. 반면 KRASG12C/LKB1Null 유전자 조작 모델에서는 AAH, 선암종, 선평상피암종(ASC), 점액성 선암종 등 다양한 종양 형태가 관찰되었습니다. 이러한 종양들은 H&E 염색을 통해 확인되었으며, 면역조직화학 분석을 통해 pERK1/2 및 pAKT1-3의 발현 수준이 다르게 나타났습니다. 또한, NKX2.1 및 SPC와 같은 특정 유전자의 발현도 종양의 특성에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

sotorasib 내성 KRASG12C/LKB1Null 폐암 세포주에서 관찰된 RAS/MAPK 신호 증가의 기전은 무엇인가?

sotorasib 내성 KRASG12C/LKB1Null 폐암 세포주에서 관찰된 RAS/MAPK 신호 증가의 기전은 다양한 요인에 의해 설명될 수 있습니다. 실험 결과에 따르면, sotorasib 내성 세포주에서는 RAS 및 pERK1/2의 발현 수준이 증가함을 확인할 수 있었습니다. 이러한 증가된 신호는 sotorasib에 대한 내성을 나타낼 수 있으며, 이는 약물 내성이 발생한 세포주에서 KRASG12C 경로의 활성화로 이어질 수 있습니다. 또한, 이러한 내성은 trametinib과 같은 다른 약물에 대해서는 관찰되지 않았으며, 이는 특정 약물에 대한 내성 메커니즘의 특이성을 시사할 수 있습니다.

KRASG12C 구동 폐암에서 ULK1/2 억제의 항종양 효과가 LKB1 상태에 따라 어떻게 달라지는지 추가 연구가 필요하다.

KRASG12C 구동 폐암에서 ULK1/2 억제의 항종양 효과가 LKB1 상태에 따라 어떻게 달라지는지에 대한 추가 연구가 필요합니다. 현재까지의 연구 결과에 따르면, LKB1 상태가 항종양 효과에 영향을 줄 수 있음을 시사하고 있습니다. 따라서, LKB1 상태에 따라 ULK1/2 억제의 효과가 다를 수 있으며, 이를 확인하기 위해 더 많은 실험적 연구가 필요합니다. 이러한 연구는 KRASG12C 구동 폐암에서의 항암 치료 전략을 개선하고, 향후 임상 시험에 적용하기 위한 중요한 정보를 제공할 수 있을 것으로 기대됩니다.