STING活性化によって誘発される組織炎症は、TNFシグナリングの増強によって仲介される

Core Concepts

STING活性化によって引き起こされる組織炎症は、TNFシグナリングの増強によって仲介される。

Abstract

本研究では、STING活性化に伴う自己炎症性疾患SAVIのマウスモデルを用いて、TNFシグナリングの役割を解明した。
まず、TNF阻害薬のインフリキシマブを投与したところ、T細胞リンパ球減少症は部分的に改善されたが、肺炎症には影響がなかった。一方、TNFR1およびTNFR2の遺伝子欠損により、T細胞リンパ球減少症、肺炎症、神経変性が改善された。TNFR1/2欠損はSTING活性化によって誘発される炎症性サイトカイン、ケモカイン、接着因子の発現を抑制した。さらに、肺内皮細胞におけるニュートロフィルの過剰な遊走も改善された。
以上より、TNFR-シグナリングがSTING活性化に伴うSAVI病態の発症に中心的な役割を果たすことが明らかになった。TNFR阻害薬は、SAVI患者の症状を改善する可能性がある。

Stats

STING活性化によって引き起こされる肺炎症は、TNFR1欠損によって著しく改善された。
STING活性化肺内皮細胞におけるケモカイン、接着因子の発現上昇は、TNFR1/2欠損によって抑制された。
STING活性化肺内皮細胞のニュートロフィル接着および遊走能は、TNFR1依存的に亢進していた。

Quotes

"TNFR1シグナリングが、SAVI病態の発症に中心的な役割を果たす"
"TNFR阻害薬は、SAVI患者の症状を改善する可能性がある"

Key Insights Distilled From

Tissue inflammation induced by constitutively active STING is mediated by enhanced TNF signaling

by Luks... at www.biorxiv.org 04-29-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.25.591149v1

Deeper Inquiries

STING活性化以外の要因がTNFシグナリングを活性化する可能性はないか?

STING活性化以外の要因がTNFシグナリングを活性化する可能性は考えられます。例えば、細胞内の他のシグナル伝達経路が活性化されることによって、TNFシグナリングが誘導される可能性があります。また、炎症性疾患や感染症など、他の病態条件がTNFの産生やシグナル伝達に影響を与えることも考えられます。さらに、細胞外の要因、例えば微生物の産物や環境因子がTNFシグナリングを活性化する可能性もあります。疾患の複雑な病態形成において、複数の要因が相互に影響し合うことが考えられるため、STING活性化以外の要因がTNFシグナリングを調節する可能性は排除できません。

TNFR1とTNFR2の機能的な違いはどのように病態形成に関与しているのか?

TNFR1とTNFR2は、TNFシグナリング経路において異なる機能を持っています。TNFR1は主にプロ炎症応答を刺激し、TNFR2は細胞の生存と増殖に関与しています。研究結果から、TNFR1はSTING活性化による病態形成に重要な役割を果たしており、TNFR1の欠損によって炎症性サイトカインの産生が抑制され、肺疾患の進行が抑制されることが示されています。一方で、TNFR2は病態形成においてはより保護的な役割を果たしており、単独での欠損では肺疾患の進行に影響を与えないことが観察されています。TNFR1とTNFR2の機能的な違いが病態形成に及ぼす影響は、炎症性応答の調節や細胞の生存と増殖のバランスを変化させることによって現れていると考えられます。

STING活性化に伴う神経変性の発症機序とTNFシグナリングの関係はどのように理解できるか?

STING活性化に伴う神経変性の発症機序は、TNFシグナリングと密接に関連しています。神経変性は、STING活性化によって誘導される神経炎症の結果として起こります。TNFは神経炎症の主要な調節因子の一つであり、神経細胞の生存や機能に影響を与えることが知られています。TNFシグナリング経路は、神経細胞のアポトーシスや炎症性サイトカインの産生を調節し、神経変性の進行に関与しています。STING活性化によって誘導されるTNFの過剰な産生やシグナル伝達が、神経変性の発症機序に重要な役割を果たしていると考えられます。したがって、TNFシグナリングの過剰な活性化が神経変性の進行を促進し、STING活性化による神経炎症と神経変性の関係が理解されています。