レジオネラ菌エフェクターLnaBはリン酸化AMPylaseであり、リン酸化シグナリングを阻害する

Core Concepts

レジオネラ菌エフェクターLnaBは、SidEファミリーエフェクターとデユビキチン化酵素DupA/Bによって生成されたPRR42-Ubのリン酸化リボースにAMPを付加する。これにより、宿主細胞のカノニカルユビキチン化を保護する。

Abstract

本研究では、レジオネラ肺炎菌のエフェクタータンパク質LnaBが、AMPylase活性を持つことを明らかにした。LnaBは、SidEファミリーエフェクターとデユビキチン化酵素DupA/Bによって生成されたPRR42-Ubのリン酸化リボースにAMPを付加する。これにより、PRR42-UbやADPRR42-Ubの蓄積を防ぎ、宿主細胞のカノニカルユビキチン化を保護する。 LnaBは、これまで知られていたAMPylaseとは異なる構造を持つ大規模なAMPylaseファミリーに属しており、20種以上の細菌病原体に存在する。さらに、LnaBはリン酸化されたアミノ酸残基に対しても強力なリン酸化AMPylase活性を示し、ユニークなADPylation修飾を生成する。感染時にLnaBはSrc ファミリーキナーゼの活性化ループ内の保存されたリン酸化チロシン残基をAMPylationし、宿主の下流のリン酸化シグナル伝達を抑制する。構造解析により、LnaBファミリーAMPylaseの作用機序が明らかになった。本研究は、細菌病原性とタンパク質リン酸化の新しい調節メカニズムを提示している。

Stats

AMPylationは一般的にタンパク質のアミノ酸側鎖にアデノシンモノリン酸(AMP)を付加する posttranslational修飾である。 LnaBはATPをリガンドとし、アクチンを宿主活性化因子として、SidEファミリーエフェクターとデユビキチン化酵素DupA/Bによって生成されたPRR42-Ubのリン酸化リボースにAMPを付加する。 LnaBによって生成されたADPRR42-Ubは、ADP-リボシル加水分解酵素MavLによって加水分解され、Ubに戻される。

Quotes

"LnaBは、これまで知られていたAMPylaseとは異なる構造を持つ大規模なAMPylaseファミリーに属しており、20種以上の細菌病原体に存在する。" "感染時にLnaBはSrc ファミリーキナーゼの活性化ループ内の保存されたリン酸化チロシン残基をAMPylationし、宿主の下流のリン酸化シグナル伝達を抑制する。"

Key Insights Distilled From

Legionella effector LnaB is a phosphoryl-AMPylase that impairs phosphosignalling - Nature

by Ting Wang,Xi... at www.nature.com 05-22-2024

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07573-z

Deeper Inquiries

LnaBによるリン酸化AMPylationの生物学的意義はどのようなものか。

LnaBはLegionella pneumophilaの効果因子であり、リン酸化AMPylationを介してリン酸化シグナル伝達を妨げることで、宿主細胞内の特定なタンパク質修飾を制御します。具体的には、LnaBはSidEファミリーの効果因子とデユビキチナーゼDupA/Bによって生成されるPRR42-Ub上のリン酸リボースのリン酸基にAMPylase活性を示し、これによってUbの蓄積を防ぎ、典型的なユビキチン化を保護します。さらに、LnaBは独自のADPylation修飾を生成し、宿主細胞内のリン酸化チロシン残基をAMPylateすることで、ホストの下流リン酸化シグナル伝達を抑制します。このように、LnaBはバクテリアの病原性とタンパク質リン酸化における前例のない調節と分子メカニズムを示しています。

LnaBの阻害剤を開発することで、レジオネラ感染症の治療につながる可能性はあるか。

LnaBは宿主細胞内のリン酸化シグナル伝達を妨げることで、レジオネラ感染症の病原性に重要な役割を果たしています。したがって、LnaBのAMPylase活性を阻害することで、感染症の進行を抑制する可能性があります。LnaBの阻害剤の開発は、新しい治療法や予防策の開発につながる可能性があります。ただし、このような阻害剤の開発には、LnaBの構造と活性メカニズムに関する深い理解が必要です。

LnaBのAMPylase活性は、宿主細胞の他のリン酸化シグナル伝達経路にも影響を及ぼすのだろうか。

LnaBは、Srcファミリーキナーゼの活性ループ内のリン酸化チロシン残基など、他のリン酸化された残基にもAMPylase活性を示し、独自のADPylation修飾を導入します。このような活性は、宿主細胞内の他のリン酸化シグナル伝達経路にも影響を及ぼす可能性があります。特に、LnaBによるリン酸化AMPylationは、宿主細胞内のリン酸化シグナル伝達を広範囲に調節し、感染症の進行に重要な影響を与える可能性があります。そのため、LnaBのAMPylase活性は、宿主細胞内の他のリン酸化シグナル伝達経路にも重要な影響を及ぼすと考えられます。