人工筋肉神経接合部モデルの開発により、家族性ALS患者由来細胞における共通のシナプス機能障害メカニズムが明らかになった

Core Concepts

家族性ALS患者由来の誘導多能性幹細胞から作製した筋肉神経接合部モデルを用いて、ALS変異に共通するシナプス機能障害メカニズムを明らかにした。

Abstract

本研究では、家族性ALS患者由来の誘導多能性幹細胞(iPSC)から筋肉と運動ニューロンを効率的に分化誘導し、それらを共培養することで、再現性の高い人工筋肉神経接合部モデルを開発した。このモデルを用いて、C9orf72 HRE、SOD1A5V、TDP43G298Sの3種類の家族性ALS変異が、筋肉神経接合部の形態的および機能的な障害を引き起こすことを明らかにした。特に、C9orf72 HRE変異とTDP43G298S変異では、GDNF投与によってシナプス機能が回復したが、SOD1A5V変異では回復しなかった。このことから、ALS治療においては患者の遺伝子型に応じた治療法の検討が重要であることが示唆された。本研究で開発した人工筋肉神経接合部モデルは、ALS以外の神経筋疾患の病態解明や新規治療法の探索にも活用できる有用なツールである。

Stats

C9orf72 HRE変異細胞では、コントロールと比べて約1.5倍シナプス数が減少した。
SOD1A5V変異細胞では、コントロールと比べて約2倍シナプス数が減少した。
TDP43G298S変異細胞では、コントロールと比べて約1.5倍シナプス数が減少した。

Quotes

"C9orf72 HRE変異細胞とTDP43G298S変異細胞では、GDNF投与によってシナプス機能が回復したが、SOD1A5V変異細胞では回復しなかった。"
"本研究で開発した人工筋肉神経接合部モデルは、ALS以外の神経筋疾患の病態解明や新規治療法の探索にも活用できる有用なツールである。"

Key Insights Distilled From

Scalable, optically-responsive human neuromuscular junction model reveals convergent mechanisms of synaptic dysfunction in familial ALS

by Chen,D., Phi... at www.biorxiv.org 01-12-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.11.575304v1

Deeper Inquiries

ALS以外の神経筋疾患においても、本モデルを用いて遺伝子型に応じた治療法の検討が可能か?

はい、本モデルはALS以外の神経筋疾患においても遺伝子型に応じた治療法の検討が可能です。このモデルは、異なる遺伝子変異を持つ患者由来のiPSCを使用しており、特定の疾患に関連する細胞の相互作用を研究することができます。例えば、SOD1A5VやTDP43G298Sなどの遺伝子変異を持つ患者由来のiPSCを用いて、その疾患特異的な病態を再現し、治療法の効果を評価することが可能です。このモデルを活用することで、神経筋疾患全般における個別の遺伝子型に応じた治療法の開発や検討が可能となります。

SOD1A5V変異細胞でGDNF投与が効果を示さなかった理由は何か?

SOD1A5V変異細胞でGDNF投与が効果を示さなかった理由は、おそらくSOD1A5V変異が引き起こす病態メカニズムとGDNFの作用機序との相互作用に起因している可能性があります。SOD1A5V変異はALSの病態に関与し、神経細胞や筋細胞に影響を与えることが知られています。一方、GDNFは神経保護やNMJの維持に関与する可能性があるが、SOD1A5V変異が引き起こす病態変化に対して効果を発揮しない可能性があります。このような遺伝子型による相互作用の複雑さや異なる病態メカニズムの影響により、GDNF投与がSOD1A5V変異による神経筋疾患に対して効果を示さなかったと考えられます。

本モデルを用いて、ALS以外の神経筋疾患の病態解明や新規治療法の探索にはどのような課題があるか?

本モデルを用いてALS以外の神経筋疾患の病態解明や新規治療法の探索にはいくつかの課題が存在します。まず、他の神経筋疾患における病態メカニズムや疾患特異的な影響を正確に再現するためには、適切な細胞タイプの選定や相互作用の解明が必要です。さらに、神経筋疾患の多様性や病態の複雑さに対応するためには、さらなる研究やモデルの最適化が必要となります。また、新規治療法の探索においては、疾患特異的な標的や効果的な治療法の同定が重要ですが、そのためには疾患の病態解明や治療標的の特定に向けた研究が必要となります。さらに、個々の神経筋疾患における遺伝子型や病態の異なる影響を理解し、それに応じた治療法の開発や検討が課題となります。これらの課題に対処するためには、疾患特異的な病態メカニズムの解明や新規治療法の開発に向けた継続的な研究が必要となります。