多発性硬化症動物モデルにおける TRIM21 の発現上昇がPKM2の核移行を促進し、アストロサイトの活性化を誘導する

Core Concepts

TRIM21 E3 ubiquitin ligase promotes the nuclear translocation of PKM2, which activates STAT3 and NF-κB pathways to enhance glycolysis and proliferation in astrocytes, contributing to the development of experimental autoimmune encephalomyelitis.

Abstract

本研究は、多発性硬化症の動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)において、アストロサイトの活性化に関与するメカニズムを明らかにしたものである。
主な知見は以下の通り:

EAE マウスのアストロサイトにおいて、PKM2 の核移行が観察された。PKM2 の核移行を阻害すると、アストロサイトの増殖、解糖系活性、炎症性サイトカイン分泌が抑制された。

E3 ユビキチンリガーゼ TRIM21 がPKM2 と結合し、K63 型ユビキチン化を誘導することで、PKM2 の核移行を促進した。

TRIM21 の発現はEAEマウスのアストロサイトで上昇しており、TRIM21 過剰発現はPKM2 の核移行、STAT3/NF-κBシグナル活性化、解糖系亢進、アストロサイト増殖を促進した。

TRIM21 ノックダウンやPKM2 核移行阻害剤の投与により、EAEマウスの病態が改善された。炎症、脱髄、アストロサイト/ミクログリア活性化が抑制された。

以上より、TRIM21-PKM2 経路がアストロサイトの活性化に重要な役割を果たし、EAEの病態形成に関与することが示された。TRIM21-PKM2 経路は多発性硬化症の新たな治療標的となる可能性がある。

Stats

アストロサイトにおけるPKM2の核移行率は、EAEマウスの発症期、ピーク期、慢性期で増加した。
MOGsup刺激によりアストロサイトのPKM2核移行率が上昇した。
DASA-58処理によりMOGsup刺激によるアストロサイトの増殖、解糖系活性、炎症性サイトカイン分泌が抑制された。
TRIM21過剰発現はPKM2の核移行、STAT3/NF-κBシグナル活性化を促進した。
TRIM21ノックダウンやTEPP-46処理はEAEマウスの病態を改善し、炎症、脱髄、アストロサイト/ミクログリア活性化を抑制した。

Quotes

"PKM2 nuclear translocation is the key mechanism accounting for glycolysis-dominant metabolic switch and proliferation of astrocytes."
"Our study provides a rationale for targeting glycolysis metabolism to ameliorate astrocyte-mediated CNS diseases."

Key Insights Distilled From

Upregulated expression of ubiquitin ligase TRIM21 promotes PKM2 nuclear translocation and astrocyte activation in experimental autoimmune encephalomyelitis

by Yang,L., Hu,... at www.biorxiv.org 04-26-2024

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.22.590550v1

Deeper Inquiries

EAEモデル以外の神経疾患においても、TRIM21-PKM2経路がアストロサイトの活性化に関与するか検討する必要がある。

PKM2の核内移行は、アストロサイトの活性化に重要な役割を果たす可能性があります。EAEモデル以外の神経疾患においても、アストロサイトの活性化に関与するTRIM21-PKM2経路が同様に存在する可能性があります。他の神経疾患モデルや患者のサンプルを用いて、TRIM21とPKM2の相互作用や核内移行のパターンを調査し、その経路がアストロサイトの活性化にどのように関与しているかを明らかにする必要があります。さらに、他の神経疾患におけるTRIM21とPKM2の発現パターンや機能を詳細に調査することで、この経路が広範囲に渡って神経疾患に関与しているかどうかを確認する必要があります。

TRIM21の発現上昇を引き起こす上流シグナルは何か明らかにする必要がある。

TRIM21の発現上昇を引き起こす上流シグナルを明らかにすることは、TRIM21の調節メカニズムを理解し、神経疾患におけるその役割をより深く理解するために重要です。上流シグナルは、TRIM21の転写制御や安定性に影響を与える可能性があります。そのため、TRIM21の発現を制御する転写因子やシグナル伝達経路を特定し、TRIM21の発現上昇に関与する因子を特定する必要があります。さらに、TRIM21の発現が増加する条件や病態におけるシグナル伝達経路を詳細に解析することで、TRIM21の調節メカニズムを明らかにすることが重要です。

TRIM21-PKM2経路以外に、アストロサイトの活性化に関与する代謝経路はないか探索する必要がある。

TRIM21-PKM2経路以外にも、アストロサイトの活性化に関与する代謝経路が存在する可能性があります。例えば、アストロサイトの代謝プロセスに影響を与える他の酵素や代謝関連因子が存在するかもしれません。グリコーゲン代謝、クエン酸回路、またはその他の代謝経路がアストロサイトの活性化に関与している可能性があります。そのため、他の代謝経路や酵素の役割を探索し、アストロサイトの活性化における複数の代謝経路の相互作用を理解することが重要です。さらに、これらの代謝経路が神経疾患の病態生理にどのように関与しているかを詳細に調査することで、アストロサイトの活性化メカニズムを包括的に理解することができます。