小児脳腫瘍の統合的DNA メチル化解析により、腫瘍タイプ特異的な発達経路とがん悪性化のエピジェネティック特徴が明らかになった

Core Concepts

小児脳腫瘍であるAT/RT、MB、PLEXでは、腫瘍タイプ特異的なDNA メチル化パターンが見られ、これらのパターンが神経分化関連転写因子の結合を阻害し、腫瘍の悪性化に寄与していることが明らかになった。

Abstract

本研究では、AT/RT、MB、PLEXの507サンプルのDNA メチル化データと120サンプルの遺伝子発現データを統合的に解析し、腫瘍タイプ特異的なDNA メチル化パターンを明らかにした。
AT/RTでは、神経分化関連転写因子の結合サイトが高メチル化されており、これにより神経分化が抑制されていることが示された。一方、MBでは、多くの神経分化関連遺伝子が低メチル化され高発現していた。
AT/RTでは、特に多くの領域でPSC様のメチル化パターンを示し、神経分化が阻害されていることが明らかになった。また、AT/RT特異的な高メチル化領域にはPRC2サブユニットの結合サイトが enrichedされており、PRC2によるDNA メチル化制御が腫瘍の悪性化に寄与していると考えられた。
一方、MBでは、多くの領域でFB様のメチル化パターンを示し、神経分化が進行していることが示唆された。
以上の結果から、AT/RTとMBでは腫瘍タイプ特異的なDNA メチル化プログラムが存在し、これが腫瘍の発生と進展に深く関与していることが明らかになった。

Stats

AT/RTでは、神経分化関連遺伝子であるNEUROG1とNEUROD2の発現が低下し、これらの遺伝子領域のDNA メチル化が亢進していた。
MBでは、神経分化関連遺伝子NEUROG1とNEUROD2の発現が高く、これらの遺伝子領域のDNA メチル化が低下していた。

Quotes

「AT/RTでは、神経分化関連転写因子の結合サイトが高メチル化されており、これにより神経分化が抑制されている」
「AT/RTでは、特に多くの領域でPSC様のメチル化パターンを示し、神経分化が阻害されていることが明らかになった」
「AT/RT特異的な高メチル化領域にはPRC2サブユニットの結合サイトが enrichedされており、PRC2によるDNA メチル化制御が腫瘍の悪性化に寄与していると考えられた」

Key Insights Distilled From

Aberrant DNA methylation distorts developmental trajectories in atypical teratoid/rhabdoid tumors

by Pekkarinen,M... at www.biorxiv.org 03-16-2022

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.03.14.483566v2

Deeper Inquiries

AT/RTにおけるPRC2以外のエピジェネティック制御因子の役割はどのようなものか?

AT/RTにおけるPRC2以外のエピジェネティック制御因子として、SWI/SNF複合体が重要な役割を果たしています。AT/RTでは、SMARCB1やSMARCA4の不活性化により、SWI/SNF複合体が不完全となっています。この複合体は、特定のゲノム領域でのクロマチンの開放を促進し、神経発生中における適切な遺伝子発現を調節する役割を果たします。また、SWI/SNF複合体のサブユニットであるSMARCA4やPBAF特異的なARID2の結合サイトは、AT/RTにおけるハイパーメチル化領域に関連しています。これにより、SWI/SNF複合体の機能不全がAT/RTにおける異常なDNAメチル化に関与していることが示唆されています。

AT/RTとMBの発生過程の違いを、DNA メチル化パターンの観点から詳しく解明することはできないか?

AT/RTとMBの発生過程の違いをDNAメチル化パターンから詳しく解明することは可能です。AT/RTでは、神経分化を促進するTFの結合サイトがハイパーメチル化されており、神経分化が抑制されていることが示唆されています。一方、MBでは、特定のプラリポテント細胞関連TFの結合サイトがハイパーメチル化されており、神経遺伝子の活性化が見られます。これにより、AT/RTとMBの発生過程におけるDNAメチル化パターンの違いが明らかになります。

本研究で明らかになったDNA メチル化の特徴は、他の小児がんにおいても共通して見られるのか?

本研究で明らかになったDNAメチル化の特徴は、他の小児がんにおいても共通して見られる可能性があります。DNAメチル化はがんの発生や進行に重要な役割を果たすことが知られており、AT/RTやMBなどの小児がんにおけるDNAメチル化パターンは、そのがん特有の疾患経路を示す可能性があります。したがって、他の小児がんにおいてもDNAメチル化の特徴が共通して見られる可能性があり、これらの特徴を理解することで、小児がんの病態理解や治療法の開発に貢献することが期待されます。