炎症時に迅速に分解されるプロテアソーム分解シグナルFAT10は基質の安定性を変調させて分解を促進する

Core Concepts

FAT10は基質の構造的可塑性を増大させることで、プロテアソーム分解を迅速化する。

Abstract

本研究では、プロテアソーム分解を調節する因子の一つであるFAT10の構造的特性と、それが基質の分解に及ぼす影響について明らかにしている。 主な内容は以下の通り: FAT10は、ユビキチンに比べて低い熱力学的安定性と機械的な折りたたみ抵抗性を示す。これにより、FAT10は迅速にプロテアソームによって分解される。 FAT10の部分的に構造化されていない領域は、基質との非特異的な相互作用を促進し、基質の安定性を大幅に低下させる。 NMR実験により、FAT10の結合によって基質内に部分的に構造化されていない領域が誘導されることが示された。これは、基質の分解を促進する。 基質とFAT10の相互作用は相互に安定性を低下させる。この相互作用の結果、部分的に構造化された領域が増加し、プロテアソーム分解が促進される。 以上の結果から、プロテアソーム分解に対するタグの構造的可塑性の重要性が明らかになった。炎症時にFAT10が誘導されることで、基質の迅速な分解が可能になると考えられる。

Stats

FAT10の自由エネルギー変化(ΔGunfolding)は2.3 kcal/molと低く、ユビキチンの8 kcal/molに比べて非常に低い。 FAT10の機械的な折りたたみ抵抗性は、ユビキチンに比べて30-60 kcal/mol低い。 FAT10-基質複合体の基質分解速度定数(kobs)は、ユビキチン-基質複合体に比べて7倍速い。

Quotes

"FAT10の自由エネルギー障壁はユビキチンに比べて大幅に低く、その機械的な折りたたみ抵抗性も弱い。" "FAT10の構造的可塑性は基質の熱力学的安定性を大幅に低下させ、基質内に部分的に構造化されていない領域を生み出す。" "基質とFAT10の相互作用は相互に安定性を低下させ、部分的に構造化された領域を増加させることで、プロテアソーム分解を促進する。"

Key Insights Distilled From

Plasticity of the proteasome-targeting signal Fat10 enhances substrate degradation

by Negi,H., Rav... at www.biorxiv.org 07-16-2022

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.15.499953v2

Deeper Inquiries

プロテアソーム分解におけるタグの構造的特性以外に、どのような要因が分解速度を調節しているか?

プロテアソーム分解の速度は、タグの構造的特性以外にも複数の要因によって調節されます。その中には、タンパク質の局所的な不安定性や可塑性、タンパク質の局所的な構造変化、タンパク質の相互作用、およびタンパク質の後翻訳修飾などが含まれます。タンパク質の不安定な領域や局所的な構造変化は、プロテアソームとの相互作用を容易にし、分解を促進する可能性があります。さらに、タンパク質の後翻訳修飾は、タンパク質の安定性やプロテアソームへの認識を変化させることがあります。これらの要因が組み合わさって、プロテアソーム分解の速度が調節されています。

ユビキチンとFAT10の分解経路の違いはどのように生物学的機能の違いに関連しているか?

ユビキチンとFAT10は、タンパク質のプロテアソームへの標的化に使用されるタグですが、その分解経路には重要な違いがあります。ユビキチンはプロテアソームで切断され、その後にタンパク質がATPアーゼによってアンフォールディングされます。一方、FAT10はプロテアソームで切断されず、タンパク質と一緒に分解されます。この違いは、ユビキチンとFAT10の生物学的機能の違いに関連しています。ユビキチンは細胞内のタンパク質の安定性や代謝を調節する主要な役割を果たしていますが、FAT10は炎症時に活性化され、急速なタンパク質の分解を促進する補助的なプロテアソーム標的シグナルとして機能します。そのため、ユビキチンとFAT10の分解経路の違いは、それぞれのタグが果たす生物学的機能の違いに関連しています。

FAT10の構造的可塑性がどのようにして進化的に獲得されたのか、その意義は何か?

FAT10の構造的可塑性は、進化的な過程で獲得された重要な特性です。FAT10の構造的可塑性は、プロテアソームへの効率的な標的化と分解を可能にし、タンパク質の迅速な代謝を促進します。この構造的可塑性は、FAT10が炎症時に急速な分解を引き起こす重要な要因となっています。進化的に、FAT10は炎症時の細胞応答において重要な役割を果たすように選択され、その構造的特性が最適化されました。FAT10の構造的可塑性は、タンパク質の分解速度を調節し、炎症時の細胞応答を効率的に調節するために重要です。そのため、FAT10の構造的可塑性は、進化的に獲得され、生物学的な意義を持っています。