Core Concepts
무의미 매개 분해(NMD) 경로를 억제하는 새로운 SMG1 억제제 KVS0001 개발을 통해 종양 특이 신생항원 발현을 증가시켜 항암 면역 반응을 유도할 수 있다.
Abstract
이 연구에서는 무의미 매개 분해(NMD) 경로를 억제하는 새로운 화합물을 찾기 위해 고효율 스크리닝을 수행했다. 스크리닝 결과, SMG1 단백질 키나제 활성을 억제하는 LY3023414가 NMD 억제에 효과적인 것으로 나타났다. 그러나 LY3023414는 독성 문제로 인해 추가 연구에 어려움이 있었다. 이에 따라 연구진은 SMG1을 특이적으로 억제하고 생체 이용률이 높은 새로운 화합물 KVS0001을 개발했다. KVS0001 처리 시 암세포에서 종양 특이 신생항원 발현이 크게 증가했으며, 이를 표적으로 하는 T세포 활성화와 종양 성장 억제 효과가 관찰되었다. 이 결과는 NMD 억제가 암 면역 환경 개선을 통해 새로운 면역항암 치료 전략으로 활용될 수 있음을 시사한다.
Stats
NMD 억제제 처리 시 NCI-H358 세포주에서 42%, LS180 세포주에서 67%의 이형접합성 프레임 이동 돌연변이 전사체 발현이 증가했다.
NMD 억제제 KVS0001 처리 시 NCI-H358과 LS180 이종이식 종양 모델에서 다양한 종양 특이 돌연변이 전사체 발현이 유의하게 증가했다.
KVS0001 처리 시 NCI-H358 세포주에서 EXOC1과 SPTAN1 돌연변이 단백질 발현이 증가했다.
Quotes
"무의미 매개 분해(NMD)는 암세포에서 신생항원 발현을 억제하여 면역 회피에 기여할 수 있다."
"NMD 억제를 통한 신생항원 발현 증가는 새로운 면역항암 치료 전략으로 활용될 수 있다."