アンドロゲン除去療法によって引き起こされる免疫抑制シグナリングスイッチがプロステート癌の再発を誘発する

Core Concepts

アンドロゲン除去療法によって引き起こされる腫瘍細胞の幹細胞様形質の増加が、腫瘍微小環境のTNFシグナリングを変化させ、免疫抑制を誘導することで、プロステート癌の再発を引き起こす。

Abstract

本研究では、遺伝子改変マウスモデルを用いて、アンドロゲン除去療法(外科的去勢)に対するプロステート癌の反応を詳細に解析した。 まず、去勢直後は腫瘍が一時的に縮小するが、5-10週後に多くの腫瘍が再増大することを見出した。この再発過程では以下のような変化が観察された: 腫瘍内のTNF蛋白質レベルが上昇する 腫瘍内の幹細胞様の細胞集団が増加する TNFシグナル阻害によって再発が抑制される一方で、初期の腫瘍縮小は阻害される in vitroの実験では、アンドロゲン受容体阻害剤処理によって、プロステート癌細胞株の幹細胞様形質と TNF分泌が増加することが確認された。特に幹細胞様の細胞集団でTNF分泌が高いことが示された。 さらに、再発期の腫瘍では、TNFによるNF-κBシグナル活性化が観察され、その下流標的遺伝子であるCCL2の発現が上昇していた。CCR2阻害剤の投与によって、再発が抑制されたことから、CCL2-CCR2シグナルが再発に必須であることが明らかになった。 CCL2シグナルの活性化に伴い、腫瘍内のマクロファージ集積が増加し、一方でCD8陽性T細胞が減少するなど、免疫抑制的な微小環境が形成されていることが示された。 以上より、アンドロゲン除去療法によって引き起こされる腫瘍細胞の幹細胞様形質の増加が、TNFシグナリングの変化を誘発し、CCL2を介した免疫抑制を引き起こすことで、プロステート癌の再発が促進されることが明らかになった。

Stats

アンドロゲン除去5週間後の腫瘍におけるTNFタンパク質レベルは有意に上昇していた。 アンドロゲン除去25日後の腫瘍では、幹細胞様細胞集団の割合が増加していた。 アンドロゲン除去35日後の腫瘍では、CCL2タンパク質レベルが有意に上昇していた。

Quotes

"アンドロゲン除去療法(ADT)は、進行性および再発性プロステート癌に対して有効な治療法であるが、根治的ではない。" "我々は、遺伝子改変マウスモデルを用いて、アンドロゲン除去に対するプロステート癌の反応を詳細に解析した。" "アンドロゲン除去によって引き起こされる腫瘍細胞の幹細胞様形質の増加が、TNFシグナリングの変化を誘発し、CCL2を介した免疫抑制を引き起こすことで、プロステート癌の再発が促進される。"

Key Insights Distilled From

Androgen deprivation triggers a cytokine signaling switch to induce immune suppression and prostate cancer recurrence

by Sha,K., Zhan... at www.biorxiv.org 12-03-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.01.569685v2

Deeper Inquiries

アンドロゲン除去療法以外の治療法を組み合わせることで、プロステート癌の再発をさらに抑制できる可能性はあるか?

本研究から得られた知見に基づいて、プロステート癌の再発を抑制するためには、CCL2-CCR2シグナル以外の免疫抑制メカニズムを標的とする治療法が考えられます。例えば、TAMsやMDSCsなどの免疫抑制性細胞をターゲットとする治療法の開発が重要となるでしょう。さらに、免疫チェックポイント阻害剤や免疫療法など、免疫系を活性化する治療法との組み合わせによって、より効果的な再発抑制が期待されます。

CCL2-CCR2シグナル以外の免疫抑制メカニズムはないか?

CCL2-CCR2シグナル以外の免疫抑制メカニズムとしては、TAMsやMDSCsなどの免疫抑制性細胞の活性化や増殖が考えられます。これらの細胞が腫瘍微小環境に存在し、腫瘍の成長や進行を促進することが知られています。そのため、これらの免疫抑制性細胞を標的とする治療法が重要となります。

本研究で明らかになった分子メカニズムは、他の固形がんにも当てはまるか?

本研究で明らかになった分子メカニズム、特にTNF-CCL2シグナル経路や免疫抑制性細胞の関与は、他の固形がんにも一般化される可能性があります。免疫抑制性細胞の腫瘍進展への寄与やCCL2-CCR2シグナルの重要性は、プロステート癌に限らず、さまざまながんで共通して見られる現象です。したがって、本研究で得られた知見は、他の固形がんにおける治療法開発や免疫療法の展開にも応用可能であると考えられます。