複数硬化症患者の転写体に形状を与える欠陥のあるインテグレーター活性

核心概念

複数硬化症患者の一部では、インテグレーター複合体の活性低下が、非コーディングRNA及びRNA ポリメラーゼIIの制御異常を引き起こし、広範な転写体の変化をもたらす。

要約

本研究では、複数硬化症(MS)患者のモノサイトにおける高深度RNA-seq解析を行い、CBX5(HP1α)発現の低下したサブグループが存在することを明らかにした。これらの患者では、インテグレーター複合体の活性低下が示唆された。具体的には以下のような転写異常が観察された:

• U snRNAおよびエンハンサーRNA(eRNA)の成熟/分解の障害
• RNA ポリメラーゼIIのポーズ解除制御の低下
• 遺伝子発現および選択的スプライシングの広範な変化

これらの転写異常は、CBX5欠損マウスでも再現された。CBX5欠損マウスはEAE(実験的自己免疫性脳脊髄炎)に過敏に反応し、神経炎症が増悪した。

以上の結果から、インテグレーター複合体の機能不全が、MSの病態形成に重要な役割を果たすことが示唆された。CBX5はこの複合体の予期せぬ調節因子として浮上した。本研究はMSの転写制御異常の新たな知見を提供し、患者層別化の新基準を示唆している。

統計

CBX5発現の低下したMS患者では、2,745個の遺伝子が2倍以上発現変動(上方1,395個、下方1,350個)
CBX5欠損マウスでは、6,478個の遺伝子が発現変動(上方3,224個、下方3,248個)
CBX5欠損マウスのT細胞では、EAE誘導下で症状が増悪

引用

"CBX5発現の低下したMS患者では、インテグレーター複合体の活性低下が示唆された。"
"CBX5欠損マウスはEAEに過敏に反応し、神経炎症が増悪した。"
"インテグレーター複合体の機能不全がMSの病態形成に重要な役割を果たすことが示唆された。"

抽出されたキーインサイト

Defective Integrator activity shapes the transcriptome of patients with multiple sclerosis

by Porozhan,Y.,... 場所 www.biorxiv.org 11-24-2023

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.11.24.568591v2

深掘り質問

CBX5以外の因子がインテグレーター複合体の活性を調節する可能性はないか?

CBX5以外の因子がインテグレーター複合体の活性を調節する可能性は考えられます。例えば、前の研究では、INTS1やINTS8などのINTcomのサブユニットに関連するSNPがMSのリスクと関連していることが報告されています。また、NELFEやNELFCD、SUPT4H1などのDSIFサブユニットもMSと関連があることが示唆されています。これらの因子がインテグレーター複合体の活性に影響を与える可能性があります。

CBX5欠損以外の要因がMS患者のインテグレーター活性低下を引き起こしている可能性はないか?

CBX5欠損以外の要因がMS患者のインテグレーター活性低下を引き起こしている可能性があります。例えば、環境要因や他の遺伝子変異がインテグレーター複合体の機能に影響を与える可能性があります。さらに、炎症や自己免疫反応など、MSの病態に関連する他の要因もインテグレーター活性に影響を与える可能性があります。

インテグレーター複合体の機能不全がMS以外の神経疾患にも関与する可能性はないか?

インテグレーター複合体の機能不全がMS以外の神経疾患にも関与する可能性があります。例えば、INTcomのサブユニットに関連する遺伝子変異が他の神経疾患と関連している可能性があります。また、インテグレーター複合体は神経疾患において重要な役割を果たす可能性があり、その機能不全が他の神経疾患の病態に影響を与える可能性があります。これについてはさらなる研究が必要です。